Lợi ích kết hợp của Capivasertib và Venetoclax trong các mô hình tiền lâm sàng của Lymphoma tế bào B lớn khuếch tán

Blood - Tập 138 - Trang 1870 - 2021
Brandon Willis1, India Neveras2, Hannah Dry3, Wendan Xu4, Yang Li4, Kevin Mongeon1, Justine Roderick1, Alan Rosen1, Pavel Klener5, Georg Lenz4, Jerome Mettetal1, Simon Barry6
1Oncology R&D, AstraZeneca, Waltham, MA
2Animal Science and Technology, AstraZeneca, Waltham, MA
3Global Development, Astrazeneca, Waltham, MA
4Department of Medicine A, Hematology, Oncology and Pneumology, University Hospital Muenster, Muenster, Germany
5First Department of Internal Medicine - Hematology, General University Hospital and First Faculty of Medicine, Charles University, Prague, Czech Republic
6Oncology R&D, Astrazeneca, Cambridge, GBR

Tóm tắt

Tóm tắt Lymphoma tế bào B lớn khuếch tán (DLBCL) là loại ác tính tế bào B phổ biến nhất ở người lớn và bất chấp việc khoảng 65% bệnh nhân DLBCL được chữa khỏi bằng liệu pháp RCHOP, những bệnh nhân không đáp ứng điều trị và tái phát vẫn có các lựa chọn điều trị không đủ, nhấn mạnh tầm quan trọng của các phác đồ điều trị đổi mới. Việc chặn các thành phần tín hiệu hạ lưu của thụ thể tế bào B (BCR) bằng các tác nhân nhắm mục tiêu khác nhau hiện đang nổi lên như một chiến lược điều trị có thể điều trị lâm sàng cho nhiều loại bệnh lý tế bào B. Tín hiệu Protein Kinase B (AKT) hạ lưu từ phức hợp BCR đã được chứng minh là một điểm trung tâm trong DLBCL loại tế bào B hạch mầm (GCB) và chất ức chế chọn lọc mạnh mẽ của AKT1, AKT2, AKT3, capivasertib, hiện đang được đánh giá trong nhiều thử nghiệm lâm sàng bằng cách nhắm mục tiêu vào các bệnh ung thư rắn do AKT lái, đã được chứng minh có khả năng gây apoptosis trong một nhóm các dòng tế bào GCB-DLBCL và gây tĩnh tiểu khối u trong các mô hình chuột xenograft (Erdman et al., 2017). Vì phản ứng với capivasertib khi dùng đơn trị liệu trong các mô hình GCB DLBCL chỉ đạt được một phần và không bền vững, chúng tôi đã giả thuyết rằng một cách tiếp cận kết hợp có thể mang lại lợi ích điều trị lớn hơn nữa. Để xác định các đối tác tối ưu, chúng tôi đã tiến hành một thử nghiệm kết hợp in vitro tập trung vào capivasertib với các thành viên trong họ BH3 cụ thể qua một bảng 15 dòng tế bào DLBCL, điều này đã tiết lộ một sự kết hợp có hoạt tính đồng tác dụng với chất ức chế BCL2, venetoclax, đang được đánh giá trong DLBCL. Hoạt tính được tăng cường đặc biệt trong các dòng tế bào của phân loại GCB, với 4 mô hình DLBCL dòng tế bào PTEN del và 2 dòng tế bào PTEN wt thể hiện lợi ích từ sự kết hợp. Để xác định khả năng của sự kết hợp này tạo ra phản ứng mạnh mẽ và bền vững hơn, chúng tôi đã đánh giá hoạt động của capivasertib và venetoclax trong các mô hình chuột xenograft bằng cách sử dụng hai dòng tế bào GCB-DLBCL, SUDHL4 (PTEN wt) và WSU-DLCL2 (PTEN del). Việc sử dụng thuốc bằng đường uống của capivasertib đơn trị liệu (130 mg/kg 2 lần/ngày, 4 ngày on/3 ngày off) hoặc venetoclax (100 mg/kg 1 lần/ngày) cho thấy một phần ức chế tăng trưởng khối u (TGI của capivasertib = 74% ở SUDHL4 và 29% ở WSU-DLCL2, và TGI của venetoclax = 46% ở SUDHL4 và 0% ở WSU-DLCL2), trong khi sự kết hợp giữa capivasertib và venetoclax cả trong lịch trình 4 ngày on/3 ngày off đã tạo ra sự thoái lui hoàn toàn khối u (100% thoái lui) ở cả hai mô hình dòng tế bào GCB xenograft trong suốt thời gian dùng thuốc. Đáng chú ý, trong cả hai mô hình xenograft, tất cả các con chuột (5/5 mỗi mô hình) đều không còn khối u ít nhất 30 ngày sau khi ngừng điều trị cho thấy độ bền cao của phản ứng đối với sự kết hợp. Ngoài ra, sự kết hợp này hiện đang được đánh giá trong các mô hình chuột PDX GCB và không phải GCB có liên quan lâm sàng. Tóm lại, kết quả của chúng tôi cung cấp chứng cứ tiền lâm sàng cho sự kết hợp hợp lý của việc chặn AKT và BCL-2 với capivasertib và venetoclax tương ứng ở những bệnh nhân GCB-DLBCL tái phát/kháng trị.

Từ khóa


Thông tin
Thông tin xuất bản

Blood

Tập 138

1870

Thông tin tác giả