Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Giao hàng đặc hiệu đến đại tràng của Dexamethasone từ một Prodrug Glucoside ở Chuột lang
Tóm tắt
Dexamethasone-β-D-glucoside là một prodrug tiềm năng cho việc giao hàng đến đại tràng của chất chống viêm, dexamethasone. Khả năng của prodrug này trong việc cung cấp dexamethasone một cách chọn lọc đến đại tràng không chỉ phụ thuộc vào việc nó được hấp thu từ ống tiêu hóa một cách chậm rãi, mà còn vào việc nó có độ bền hóa học và enzym trong dạ dày và ruột non. Khi đến ruột lớn, nó nên được thủy phân một cách định lượng để giải phóng tác nhân hoạt động. Tiềm năng của dexamethasone-β-D-glucoside cho việc giao hàng đặc hiệu đến đại tràng của dexamethasone được đánh giá bằng cách xác định tỷ lệ thủy phân của nó trong ống tiêu hóa của chuột lang, một động vật trong đó đã phát triển một mô hình bệnh viêm ruột. Hoạt tính thủy phân được kiểm tra trong mô và dịch trong dạ dày, các đoạn gần và xa của ruột non, manh tràng và đại tràng. Đối với các mô, hoạt tính thủy phân cao nhất được tìm thấy ở ruột non gần, trong khi dạ dày, manh tràng và đại tràng chỉ có hoạt tính trung bình. Ngược lại, dịch trong manh tràng và đại tràng cho thấy hoạt tính cao hơn so với dịch của ruột non và dạ dày. Các dịch trong lòng ruột giữ được hoạt tính β-glucosidase ngay cả sau khi ly tâm và hòa tan lại trong dung dịch đệm nhiều lần. Hoạt tính này không bị ảnh hưởng bởi quá trình đồng nhất. Những quan sát này gợi ý rằng hoạt tính thủy phân liên quan đến các enzyme nằm trên bề mặt của tế bào lòng ruột. Sự di chuyển và thủy phân của dexamethasone-β-D-glucoside trong ống tiêu hóa của chuột lang cũng được kiểm tra. Khoảng 20 đến 30% liều uống dường như đến được manh tràng. Tại đây, prodrug được thủy phân nhanh chóng thành thuốc hoạt động. Từ việc tiêm tĩnh mạch prodrug và thuốc, rõ ràng rằng dexamethasone-β-D-glucoside được hấp thu kém trong ống tiêu hóa (độ khả dụng sinh học, <1%). Có một lợi thế chọn lọc gấp chín lần cho việc giao hàng dexamethasone trong mô manh tràng ở chuột lang dưới điều kiện của thí nghiệm này. Do đó, có tiềm năng giảm liều thông thường và đồng thời giảm sự tiếp xúc toàn thân với dexamethasone. Bởi vì con người có hoạt tính glucosidase thấp hơn nhiều trong ruột non, việc giao hàng chọn lọc hơn đến manh tràng và đại tràng được mong đợi sẽ xảy ra.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
S. B. Hanauer and J. B. Kirsner. Medical therapy in ulcerative colitis. In J. B. Kirshner and R. G. Shorter (eds.), Inflammatory Bowel Disease, 3rd ed., Lea & Febiger, Philadelphia, 1988, pp. 431–475.
U. Klotz. Clinical pharmacokinetics of sulphasalazine, its metabolites and other prodrugs of 5-aminosalicylic acid. Clin. Pharmacokin. 10:285–302 (1985).
G. Jarnerot. Newer 5-aminosalicylic acid based drugs in chronic inflammatory bowel disease. Drugs 37:73–86 (1989).
D. A. H. Lee, M. Taylor, V. H. T. Janes, and G. Walker. Rectally administered prednisolone—evidence for a predominantly local action. Gut 21:215–218 (1980).
M. Patterson. Studies on the absorption of hydrocortisone from the colon of patients with idiopathic ulcerative colitis. Tex. Rep. Biol. Med. 16:508–514 (1958).
C. R. Kumana, T. Seaton, M. Meghji, M. Castelli, R. Benson, and S. Thillainathan. Beclomethasone dipropionate enemas for treating inflammatory bowel disease without producing Cushing's syndrome or hypothalamic pituitary adrenal suppression. Lancet 1:579–583 (1982).
G. Hawksworth, B. S. Drasar, and M. J. Hill. Intestinal bacteria and hydrolysis of glycosidic bonds. J. Med. Microbio. 4:451–459 (1971).
D. R. Friend and G. W. Chang. A colon-specific drug delivery system based on drug glycosides and the glycosidases of colonic bacteria. J. Med. Chem. 27:261–267 (1984).
D. R. Friend and G. W. Chang. Drug glycosides: Potential prodrugs for colon-specific drug delivery. J. Med. Chem. 28:51–57 (1985).
P. A. Mackowiak. The normal microbial flora. N. Engl. J. Med. 307:83–93 (1982).
G. L. Simon and S. L. Gorbach. The human intestinal micro-flora. Digest. Dis. Sci. 31 (Suppl. 9):147 S–162 S (1986).
J. Watt and R. Marcus. Carrageenan-induced ulceration of the large intestine in the guinea pig. Gut 12:164–171 (1971).
D. F. Evans, G. Pye, R. Bramley, A. C. Clark, T-J. Dyson, and J. D. Hardcastle. Measurement of gastrointestinal pH profiles in normal ambulant human subjects. Gut 29:1035–1041 (1988).
U. G. Eriksson and T. N. Tozer. Pharmacokinetic evaluation of regional drug delivery. Acta Pharm. Jugosl. 37:331–344 (1987).
M. Rowland and T. N. Tozer. Clinical Pharmacokinetics, 2nd ed., Lea & Febiger, Philadelphia, 1989.
K. L. Snipes. Anatomy of the guinea pig cecum. Anat. Embryol. 165:97–111 (1982).
G. Pettersson, H. Ahlman, and J. Kewenter. A comparison of small intestinal transit time between the rat and the guinea pig. Acta Chir. Scand. 142:537–540 (1976).
O. P. Malhorta and G. Phillip. Hydrolytic enzymes of mammalian intestines. II. Distribution of hydrolytic enzymes in dog, guinea pig, squirrel, albino rat and rabbit intestines. Ind. J. Med. Red. 53:410–416 (1965).
R. M. Blatt and J. Scott. Response of the small intestinal mucosa to oral glucocorticoids. Scand. J. Gastroenterol. 17 (Suppl. 4):75–88 (1982).
R. M. Blatt and T. J. Peters. Effects of prednisolone on the small intestinal mucosa of the rat. Clin. Sci. Mol. Med. 50:511–523 (1976).
G. Levanti, M. Fehlmann, M. Starita-Geribaldi, and P. Sudaka. Distribution le long de l'intestin du chien des enzymes de la bordure en bosse des enterocytes. Ann. Biol. Anim. Biochem. Biophys. 18:1155–1159 (1978).
J. Conchie and D. C. MacDonald, Glycosidases in the mammalian alimentary canal. Nature London 184:1233 (1959).
J. P. Brown. Hydrolysis of glycosides and esters. In I. R. Rowland (ed.), Role of the Gut Flora in Toxicity and Cancer, Academic Press, London, 1988, pp. 109–144.
B. S. Drasar and M. J. Hill. Human Intestinal Flora, Academic Press, London, 1974, pp. 54–71.
P. Goldman. Biochemical pharmacology and toxicology involving the intestinal flora. In D. J. Hentges (ed.), Human Intestinal Flora in Health and Disease, Academic Press, New York, 1983, pp. 241–263.
A. G. Renwick. First-pass metabolism within the lumen of the gastrointestinal tract. In C. F. George, D. G. Shand, and A. G. Renwick (eds.), Chemical Pharmacology and Therapeutics 1, Presystemic Drug Elimination, Butterworth Scientific, London, 1982, pp. 3–28.
M. Spatz, E. G. McDaniel, and G. L. Laqueur. Cycasin excretion in conventional and germfree rats. Proc. Soc. Biol. Exp. Med. 121:417–422 (1966).
J. D. Hardcastle and J. L. Wilkens. The action of sennosides and related compounds on human colon and rectum. Gut 11:1038–1042 (1970).
S. E. Tsuei, R. G. Moore, J. J. Ashley, and W. G. McBride. Disposition of synthetic glucocorticoids. I. Pharmacokinetics of dexamethasone in healthy adults. J. Pharmacokin. Biopharm. 7:249–264 (1979).
G. Tamura, C. Gold, A. Ferro-Luzzi, and B. N. Ames. Fecalase: A model for activation of dietary glycosides to mutagens by intestinal flora. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4961–4965 (1980).
D. R. Friend, S. Phillips, A. D. McLeod, and T. N. Tozer. Relative antiinflammatory effect of oral dexamethasone-β-D-glucoside and dexamethasone in experimental inflammatory bowel disease J. Pharm. Pharmacol., in press (1991).