Ramon Mohanlal1, Douglas W. Blayney2, Lan Huang1
1BeyondSpring Pharmaceuticals, New York, NY
2Stanford University, Palo Alto, CA
Tóm tắt
Giới thiệu: Mô hình cổ điển về sự phân hóa tế bào gốc máu là sự tiến triển của tế bào gốc huyết học (HSPC) theo hình nhánh từ các tế bào gốc đa năng/thiểu năng đến các dạng tế bào trưởng thành phân hóa. Một mô hình thay thế, được gọi là CLOUD-HSPC, đề xuất rằng HSPC trong tủy xương (BM) liên tục và trực tiếp phân hóa thành các tế bào đơn năng thuộc dòng tủy (bạch cầu trung tính (N), bạch cầu ưa kiềm (B), bạch cầu ưa acid (E), tế bào đơn nhân (M), tế bào mast, tế bào khổng lồ (tiểu cầu) và hồng cầu mà không cần cam kết theo mô hình tế bào gốc tuyến tính (Velten Nat Cell Biol 2017). Pegfilgrastim (Peg) và tác nhân không kích thích thuộc địa Plinabulin (Plin) ngăn ngừa tình trạng giảm bạch cầu trung tính do hóa trị (CIN) ở bệnh nhân ung thư (pts), và cả hai đều có tác dụng lên tủy xương dẫn đến sự di chuyển của tế bào CD34+ (Blayney ASH 2017, 2018). Ở chuột, Plin làm tăng sự phân hóa của tế bào LSK (Lin-Sca+cKit3+) trong BM (Ghosh, AACR 2018). Ở đây, chúng tôi đã xác thực khái niệm CLOUD-HSPC về mặt lâm sàng bằng cách phân tích số lượng tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMC) từ hai tế bào tiên thủy phân nhánh 1. Tiên thủy bạch cầu-Monocyte (GMP) sản xuất N, M, E và B và 2. Tiên thủy bạch cầu chung (CLP) sản xuất lymphocyte (L), sau khi tiếp xúc với Peg hoặc Plin trong bối cảnh CIN. Với cam kết tế bào gốc tuyến tính, sự tăng lên trong số lượng tế bào trưởng thành phân hóa sẽ có tương quan tích cực, và với CLOUD-HSPC, chúng sẽ không có.
Phương pháp: Trong phần Phase 3 của nghiên cứu BPI-2358-105 (NCT03102606), pts bị NSCLC, BC hoặc HRPC đã nhận thuốc tiền điều trị với dexamethasone (Dex) vào ngày (D) -1,0, và 1 và docetaxel (Doc) vào ngày (D) 1. Pts được phân nhóm ngẫu nhiên 1:1 sang Plin 40 mg (n=52), dùng 30 phút sau khi truyền Doc D1, hoặc Peg 6 mg (n=53), D2. Số lượng PBMC ở phòng lab trung tâm (Covance Laboratory) đã được thu thập tại các thời điểm sàng lọc, D 1,2, 6,7,8,9,10, 15 trong Chu kỳ 1, và có mối tương quan với nhau trong một phân tích tạm thời đã được lập kế hoạch trước. Các điểm dữ liệu D1 và D2 đã bị loại trừ do ảnh hưởng gây nhiễu của Dex và sự giải phóng bạch cầu. Dữ liệu của Plin và Peg đã được kết hợp, vì cả hai loại thuốc đều có tác dụng lên tủy xương dẫn đến sự gia tăng số lượng tế bào N và cho thấy xu hướng tương quan tương tự.
Kết quả: Sự gia tăng tối đa % từ giá trị sàng lọc vào D5-D15 của từng loại N,M,E,B và L có sự tương quan với nhau. Hệ số tương quan Pearson (r) sau hồi quy tuyến tính và giá trị p tương ứng được tóm tắt dưới đây.
Kết luận: Có sự tương quan tích cực và tuyến tính giữa các tế bào trưởng thành phân hóa xuất phát từ dòng GMP và CLP, chứng minh bằng chứng lâm sàng mạnh mẽ chống lại CLOUD-HSPC, nhưng ủng hộ mô hình cam kết tuyến tính cổ điển.
Bảng
Các công bố
Mohanlal: BeyondSpring Pharmaceuticals: Nhân viên. Blayney: BeyondSpring Pharmaceuticals: Tài trợ nghiên cứu. Huang: BeyondSpring Pharmaceuticals: Nhân viên.
