Điều Trị Dài Hạn Bằng Rapamycin Gây Ra Tình trạng Không ThTolérable Glucose và Tăng Mỡ Máu Thông Qua Việc Tăng Cường Gluconeogenesis Ở Gan và Làm Giảm Lưu Trữ Lipid Trong Mô Mỡ
Tóm tắt
Đường dẫn mTOR (mammalian target of rapamycin)/p70 S6 kinase 1 (S6K1) là một thành phần tín hiệu quan trọng trong việc phát triển tình trạng kháng insulin liên quan đến béo phì và hoạt động như một vòng phản hồi âm cảm nhận dinh dưỡng đối với đường dẫn phosphatidylinositol 3-kinase (PI 3-kinase)/Akt. Trong khi việc điều trị cấp tính các tế bào mục tiêu insulin bằng chất ức chế mTOR phức hợp 1 (mTORC1) rapamycin ngăn chặn tình trạng kháng insulin do dinh dưỡng, ảnh hưởng mãn tính của rapamycin đối với độ nhạy insulin và chuyển hóa glucose trong cơ thể vẫn còn mơ hồ.
Để đánh giá các tác động chuyển hóa của việc ức chế mãn tính đường dẫn mTORC1/S6K1, chuột được điều trị bằng rapamycin (2 mg/kg/ngày) hoặc dung môi trong 15 ngày trước khi phân tích chuyển hóa.
Điều trị rapamycin mãn tính đã giảm mỡ cơ thể và số lượng tế bào mỡ, điều này liên quan đến việc hạ thấp có phối hợp của các gen liên quan đến cả việc hấp thụ và xuất lipid. Điều trị bằng rapamycin cũng thúc đẩy tình trạng kháng insulin, tình trạng không tolérable glucose nghiêm trọng, và tăng sản xuất glucose mới. Điều này liên quan đến việc biểu hiện tăng cao của các gen điều khiển gluconeogenic chính ở gan, PEPCK và G6Pase, cũng như việc biểu hiện tăng cường của coactivator phiên mã peroxisome proliferator–activated receptor-γ coactivator-1α (PGC-1α) cùng với việc tăng cường tuyển dụng nhân của FoxO1, CRTC2, và CREB. Những thay đổi này được quan sát thấy mặc dù sự kích hoạt bình thường của trạm thụ thể insulin/PI 3-kinase/Akt trong gan của chuột được điều trị bằng rapamycin, như mong đợi từ việc chặn vòng phản hồi âm mTORC1/S6K1.
Các phát hiện này hé lộ một cơ chế mới mà qua đó mTORC1/S6K1 kiểm soát gluconeogenesis thông qua việc điều chỉnh nhiều yếu tố phiên mã chính. Sự khởi động mạnh mẽ của chương trình gluconeogenic trong gan của chuột được điều trị bằng rapamycin là cơ sở cho sự phát triển của tình trạng không tolérable glucose nghiêm trọng ngay cả khi có sự duy trì tín hiệu insulin gan đến Akt và mặc dù có sự giảm nhẹ trong lượng mỡ cơ thể.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Wullschleger, 2006, TOR signaling in growth and metabolism, Cell, 124, 471, 10.1016/j.cell.2006.01.016
Peterson, 2009, DEPTOR is an mTOR inhibitor frequently overexpressed in multiple myeloma cells and required for their survival, Cell, 137, 873, 10.1016/j.cell.2009.03.046
Tremblay, 2001, Amino acid and insulin signaling via the mTOR/p70 S6 kinase pathway: a negative feedback mechanism leading to insulin resistance in skeletal muscle cells, J Biol Chem, 276, 38052, 10.1074/jbc.M106703200
Khamzina, 2005, Increased activation of the mammalian target of rapamycin pathway in liver and skeletal muscle of obese rats: possible involvement in obesity-linked insulin resistance, Endocrinology, 146, 1473, 10.1210/en.2004-0921
Tremblay, 2005, Activation of the mammalian target of rapamycin pathway acutely inhibits insulin signaling to Akt and glucose transport in 3T3–L1 and human adipocytes, Endocrinology, 146, 1328, 10.1210/en.2004-0777
Tremblay, 2007, Identification of IRS-1 Ser-1101 as a target of S6K1 in nutrient- and obesity-induced insulin resistance, Proc Natl Acad Sci U S A, 104, 14056, 10.1073/pnas.0706517104
Tzatsos, 2006, Nutrients suppress phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling via raptor-dependent mTOR-mediated insulin receptor substrate 1 phosphorylation, Mol Cell Biol, 26, 63, 10.1128/MCB.26.1.63-76.2006
Cruzado, 2008, Nonimmunosuppressive effects of mammalian target of rapamycin inhibitors, Transplant Rev (Orlando), 22, 73, 10.1016/j.trre.2007.09.003
Stallone, 2009, Management of side effects of sirolimus therapy, Transplantation, 87, S23, 10.1097/TP.0b013e3181a05b7a
Morrisett, 2002, Effects of sirolimus on plasma lipids, lipoprotein levels, and fatty acid metabolism in renal transplant patients, J Lipid Res, 43, 1170, 10.1194/jlr.M100392-JLR200
Teutonico, 2005, Glucose metabolism in renal transplant recipients: effect of calcineurin inhibitor withdrawal and conversion to sirolimus, J Am Soc Nephrol, 16, 3128, 10.1681/ASN.2005050487
Xu, 2009, Targeted disruption of carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 promotes diet-induced hepatic steatosis and insulin resistance, Endocrinology, 150, 3503, 10.1210/en.2008-1439
Festuccia, 2009, Depot-specific effects of the PPARgamma agonist rosiglitazone on adipose tissue glucose uptake and metabolism, J Lipid Res, 50, 1185, 10.1194/jlr.M800620-JLR200
Berthiaume, 2007, Depot-specific modulation of rat intraabdominal adipose tissue lipid metabolism by pharmacological inhibition of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1, Endocrinology, 148, 2391, 10.1210/en.2006-1199
Hamada, Upregulation of the mTOR complex 1 pathway by Rheb in pancreatic β cells leads to increased β cell mass and prevention of hyperglycemia, Diabetes
Polak, 2008, Adipose-specific knockout of raptor results in lean mice with enhanced mitochondrial respiration, Cell Metab, 8, 399, 10.1016/j.cmet.2008.09.003
El-Chaâr, 2004, Inhibition of insulin signaling and adipogenesis by rapamycin: effect on phosphorylation of p70 S6 kinase vs eIF4E-BP1, Int J Obes Relat Metab Disord, 28, 191, 10.1038/sj.ijo.0802554
Zhang, 2009, Insulin stimulates adipogenesis through the Akt-TSC2-mTORC1 pathway, PLoS One, 4, e6189, 10.1371/journal.pone.0006189
Sarbassov, 2006, Prolonged rapamycin treatment inhibits mTORC2 assembly and Akt/PKB, Mol Cell, 22, 159, 10.1016/j.molcel.2006.03.029
Laplante, 2006, Mechanisms of the depot specificity of peroxisome proliferator-activated receptor gamma action on adipose tissue metabolism, Diabetes, 55, 2771, 10.2337/db06-0551
Reue, 2008, Thematic review series: glycerolipids: multiple roles for lipins/phosphatidate phosphatase enzymes in lipid metabolism, J Lipid Res, 49, 2493, 10.1194/jlr.R800019-JLR200
Zechner, 2009, Adipose triglyceride lipase and the lipolytic catabolism of cellular fat stores, J Lipid Res, 50, 3, 10.1194/jlr.R800031-JLR200
Festuccia, 2006, PPARgamma agonism increases rat adipose tissue lipolysis, expression of glyceride lipases, and the response of lipolysis to hormonal control, Diabetologia, 49, 2427, 10.1007/s00125-006-0336-y
Zhang, 2006, FoxO1 regulates multiple metabolic pathways in the liver: effects on gluconeogenic, glycolytic, and lipogenic gene expression, J Biol Chem, 281, 10105, 10.1074/jbc.M600272200
Um, 2004, Absence of S6K1 protects against age- and diet-induced obesity while enhancing insulin sensitivity, Nature, 431, 200, 10.1038/nature02866
Giraud, 2004, Nutrient-dependent and insulin-stimulated phosphorylation of insulin receptor substrate-1 on serine 302 correlates with increased insulin signaling, J Biol Chem, 279, 3447, 10.1074/jbc.M308631200
Takano, 2001, Mammalian target of rapamycin pathway regulates insulin signaling via subcellular redistribution of insulin receptor substrate 1 and integrates nutritional signals and metabolic signals of insulin, Mol Cell Biol, 21, 5050, 10.1128/MCB.21.15.5050-5062.2001
Briaud, 2005, Insulin receptor substrate-2 proteasomal degradation mediated by a mammalian target of rapamycin (mTOR)-induced negative feedback down-regulates protein kinase B-mediated signaling pathway in beta-cells, J Biol Chem, 280, 2282, 10.1074/jbc.M412179200
Barthel, 2003, Novel concepts in insulin regulation of hepatic gluconeogenesis, Am J Physiol Endocrinol Metab, 285, E685, 10.1152/ajpendo.00253.2003
Rhee, 2003, Regulation of hepatic fasting response by PPARgamma coactivator-1alpha (PGC-1): requirement for hepatocyte nuclear factor 4alpha in gluconeogenesis, Proc Natl Acad Sci U S A, 100, 4012, 10.1073/pnas.0730870100
Yoon, 2001, Control of hepatic gluconeogenesis through the transcriptional coactivator PGC-1, Nature, 413, 131, 10.1038/35093050
Peng, 2002, The immunosuppressant rapamycin mimics a starvation-like signal distinct from amino acid and glucose deprivation, Mol Cell Biol, 22, 5575, 10.1128/MCB.22.15.5575-5584.2002
Aguilar, 2007, S6 kinase deletion suppresses muscle growth adaptations to nutrient availability by activating AMP kinase, Cell Metab, 5, 476, 10.1016/j.cmet.2007.05.006
Bentzinger, 2008, Skeletal muscle-specific ablation of raptor, but not of rictor, causes metabolic changes and results in muscle dystrophy, Cell Metab, 8, 411, 10.1016/j.cmet.2008.10.002
Cunningham, 2007, mTOR controls mitochondrial oxidative function through a YY1-PGC-1alpha transcriptional complex, Nature, 450, 736, 10.1038/nature06322
Puigserver, 2003, Insulin-regulated hepatic gluconeogenesis through FOXO1-PGC-1alpha interaction, Nature, 423, 550, 10.1038/nature01667
Housley, 2009, A PGC-1alpha-O-GlcNAc transferase complex regulates FoxO transcription factor activity in response to glucose, J Biol Chem, 284, 5148, 10.1074/jbc.M808890200
Daitoku, 2003, Regulation of PGC-1 promoter activity by protein kinase B and the forkhead transcription factor FKHR, Diabetes, 52, 642, 10.2337/diabetes.52.3.642
Puigserver, 2005, Tissue-specific regulation of metabolic pathways through the transcriptional coactivator PGC1-alpha, Int J Obes (Lond), 1, S5, 10.1038/sj.ijo.0802905
Conkright, 2003, TORCs: transducers of regulated CREB activity, Mol Cell, 12, 413, 10.1016/j.molcel.2003.08.013
Dentin, 2007, Insulin modulates gluconeogenesis by inhibition of the coactivator TORC2, Nature, 449, 366, 10.1038/nature06128
Herzig, 2001, CREB regulates hepatic gluconeogenesis through the coactivator PGC-1, Nature, 413, 179, 10.1038/35093131
Liu, 2008, A fasting inducible switch modulates gluconeogenesis via activator/coactivator exchange, Nature, 456, 269, 10.1038/nature07349
Rachdi, 2008, Disruption of Tsc2 in pancreatic beta cells induces beta cell mass expansion and improved glucose tolerance in a TORC1-dependent manner, Proc Natl Acad Sci U S A, 105, 9250, 10.1073/pnas.0803047105
Kim, 2004, regulation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activity by mammalian target of rapamycin and amino acids in adipogenesis, Diabetes, 53, 2748, 10.2337/diabetes.53.11.2748
Veilleux, Chronic inhibition of the mTORC1/S6K1 pathway increases insulin-induced PI 3-kinase activity but inhibits Akt2 and glucose transport stimulation in 3T3–L1 adipocytes, Mol Endo
Weinstock, 1997, Lipoprotein lipase controls fatty acid entry into adipose tissue, but fat mass is preserved by endogenous synthesis in mice deficient in adipose tissue lipoprotein lipase, Proc Natl Acad Sci U S A, 94, 10261, 10.1073/pnas.94.19.10261
Guertin, 2006, Ablation in mice of the mTORC components raptor, rictor, or mLST8 reveals that mTORC2 is required for signaling to Akt-FOXO and PKCalpha, but not S6K1, Dev Cell, 11, 859, 10.1016/j.devcel.2006.10.007