Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Đặc điểm của hàng rào máu-não ở các dòng chuột thí nghiệm có sự đa dạng về gen
Tóm tắt
Biến thể di truyền trong một quần thể có ảnh hưởng đến sự thể hiện của các rối loạn đơn yếu tố cũng như đa yếu tố, với sự đóng góp di truyền cơ bản phụ thuộc vào nhiều biến thể tương tác. Các dòng chuột thí nghiệm phổ biến được sử dụng để mô hình hóa bệnh lý ở người thiếu sự đa dạng di truyền của quần thể người. Do đó, kết quả từ các nghiên cứu trên động vật gặm nhấm cho thấy ít liên quan đến bệnh lý ở người. Chức năng của hệ mạch não là một yếu tố quan trọng điều chỉnh các bệnh lý não. Đặc biệt, giao diện hạn chế giữa máu và não - hàng rào máu-não (BBB) đóng vai trò là một trở ngại chính đối với việc cung cấp thuốc vào hệ thần kinh trung ương (CNS). Bằng cách sử dụng các dòng chuột có sự đa dạng di truyền, chúng tôi nhằm điều tra sự biến thiên về kiểu hình và transcritomic của BBB khỏe mạnh ở các dòng chuột inbred khác nhau. Chúng tôi đã điều tra sự không đồng nhất của hệ mạch não trong các dòng chuột gần đây được lấy từ tự nhiên (CAST/EiJ, WSB/EiJ, PWK/PhJ) và các dòng chuột inbred lâu năm (129S1/SvImJ, A/J, C57BL/6J, DBA/2J, NOD/ShiLtJ) bằng cách sử dụng các phương pháp đo lường kiểu hình khác nhau. Chúng tôi đã sử dụng hóa mô miễn dịch và kính hiển vi laser quang học hội tụ, tiếp theo là phân tích hình ảnh định lượng để xác định mật độ mạch máu và mức độ bao phủ của tế bào đệm trong hai vùng não - vỏ não và hồi hải mã. Bằng cách sử dụng dấu vết huỳnh quang có trọng lượng phân tử thấp, natri fluorescein và phân tích quang phổ, chúng tôi đã đánh giá thẩm thấu của BBB ở chuột trẻ và già của các dòng được chọn. Để phân loại kiểu hình của tế bào nội mô trong các dòng chuột inbred, chúng tôi đã thực hiện giải trình tự RNA tổng thể của các tế bào nội mô đã được phân loại và tách ra từ vỏ não và hồi hải mã. Mật độ mạch máu trong vỏ não và mức độ bao phủ của tế bào đệm không khác nhau giữa các dòng được điều tra, ngoại trừ ở vỏ não, nơi PWK/PhJ có mật độ mạch máu thấp hơn so với NOD/ShiLtJ, và mức độ bao phủ tế bào đệm cao hơn so với DBA/2J. Mật độ mạch máu trong hồi hải mã khác nhau giữa các dòng phân tích nhưng không có sự khác biệt về mức độ bao phủ tế bào đệm. Các mẫu nhuộm của các dấu hiệu phân vùng động mạch tĩnh mạch trong tế bào nội mô giống nhau ở các dòng khác nhau. Sự thẩm thấu của BBB với một dấu vết huỳnh quang nhỏ, natri fluorescein, cũng tương tự giữa các dòng khác nhau, ngoại trừ ở hồi hải mã, nơi CAST/EiJ cho thấy thẩm thấu cao hơn so với NOD/ShiLtJ. Phân tích transcriptomic của tế bào nội mô cho thấy giới tính của động vật là yếu tố quyết định chính đối với sự khác biệt về biểu hiện gene. Ngoài ra, mức độ biểu hiện của một số gene liên quan đến chức năng nội mô và sinh học BBB khác nhau giữa các dòng chuột tự nhiên và inbred lâu năm. Ở chuột già của ba dòng được điều tra (DBA/2J, A/J, C57BL/6J) mật độ mạch và mức độ bao phủ tế bào đệm không thay đổi, ngoại trừ DBA/2J, trong khi đó thẩm thấu của mạch đối với natri fluorescein tăng lên ở cả ba dòng. Phân tích của chúng tôi cho thấy rằng mặc dù không có sự khác biệt chính trong hình thái mạch mô thực và thẩm thấu dịch ngoại bào của BBB cho dấu vết có trọng lượng phân tử nhỏ giữa các dòng chuột hoặc giới tính, sự khác biệt trong transcriptomic của tế bào nội mô não chỉ ra sự biến đổi trong biểu hiện gene của BBB nguyên vẹn. Những sự khác biệt cơ bản này có thể là các yếu tố confounding trong các tình trạng bệnh lý có thể dẫn đến một kết quả chức năng khác nhau tùy thuộc vào giới tính hoặc đa hình di truyền.
Từ khóa
#hàng rào máu-não #mạch não #chuột thí nghiệm #đa dạng di truyền #nghiên cứu di truyềnTài liệu tham khảo
Oakley R, Tharakan B. Vascular hyperpermeability and aging. Aging Dis. 2014;5(2):114–25.
Montagne A, Barnes SR, Sweeney MD, Halliday MR, Sagare AP, Zhao Z, et al. Blood-brain barrier breakdown in the aging human hippocampus. Neuron. 2015;85(2):296–302.
Sohet F, Daneman R. Genetic mouse models to study blood-brain barrier development and function. Fluids Barriers CNS. 2013;10(1):3.
Sittig LJ, Carbonetto P, Engel KA, Krauss KS, Barrios-Camacho CM, Palmer AA. Genetic background limits generalizability of genotype-phenotype relationships. Neuron. 2016;91(6):1253–9.
Weatherall DJ. Single gene disorders or complex traits: lessons from the thalassaemias and other monogenic diseases. BMJ (Clinical research ed). 2000;321(7269):1117–20.
Keane TM, Goodstadt L, Danecek P, White MA, Wong K, Yalcin B, et al. Mouse genomic variation and its effect on phenotypes and gene regulation. Nature. 2011;477(7364):289–94.
Ryan MJ, Didion SP, Davis DR, Faraci FM, Sigmund CD. Endothelial dysfunction and blood pressure variability in selected inbred mouse strains. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22(1):42–8.
Kim SK, Avila JJ, Massett MP. Interaction of genetic background and exercise training intensity on endothelial function in mouse aorta. Korean J Physiol Pharmacol. 2020;24(1):53–68.
Kempermann G, Brandon EP, Gage FH. Environmental stimulation of 129/SvJ mice causes increased cell proliferation and neurogenesis in the adult dentate gyrus. Curr Biol. 1998;8(16):939–42.
Kempermann G, Gage FH. Genetic influence on phenotypic differentiation in adult hippocampal neurogenesis. Brain Res Dev Brain Res. 2002;134(1–2):1–12.
Kempermann G, Chesler EJ, Lu L, Williams RW, Gage FH. Natural variation and genetic covariance in adult hippocampal neurogenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103(3):780–5.
Crawley JN. What's wrong with my mouse?: Behavioral phenotyping of transgenic and knockout mice; 2007.
Lee HK, Widmayer SJ, Huang MN, Aylor DL, Marchuk DA. Novel neuroprotective loci modulating ischemic stroke volume in wild-derived inbred mouse strains. Genetics. 2019;213(3):1079–92.
Omura T, Omura K, Tedeschi A, Riva P, Painter MW, Rojas L, et al. Robust axonal regeneration occurs in the injured CAST/Ei mouse CNS. Neuron. 2015;86(5):1215–27.
Qian B, Rudy RF, Cai T, Du R. Cerebral artery diameter in inbred mice varies as a function of strain. Front Neuroanat. 2018;12:10.
Onos KD, Uyar A, Keezer KJ, Jackson HM, Preuss C, Acklin CJ, et al. Enhancing face validity of mouse models of Alzheimer’s disease with natural genetic variation. PLoS Genet. 2019;15(5):e1008155.
Silver LM. Mouse genetics: concepts and applications. Oxford: Oxford University Press; 1995.
Beck JA, Lloyd S, Hafezparast M, Lennon-Pierce M, Eppig JT, Festing MF, et al. Genealogies of mouse inbred strains. Nat Genet. 2000;24(1):23–5.
Daneman R, Zhou L, Kebede AA, Barres BA. Pericytes are required for blood-brain barrier integrity during embryogenesis. Nature. 2010;468(7323):562–6.
Armulik A, Genové G, Mäe M, Nisancioglu MH, Wallgard E, Niaudet C, et al. Pericytes regulate the blood-brain barrier. Nature. 2010;468(7323):557–61.
Mäe MA, He L, Nordling S, Vazquez-Liebanas E, Nahar K, Jung B, et al. Single-cell analysis of blood-brain barrier response to pericyte loss. Circ Res. 2021;128(4):e46–62.
Vanlandewijck M, He L, Mäe MA, Andrae J, Ando K, Del Gaudio F, et al. A molecular atlas of cell types and zonation in the brain vasculature. Nature. 2018;554(7693):475–80.
Saunders NR, Dziegielewska KM, Møllgård K, Habgood MD. Markers for blood-brain barrier integrity: how appropriate is Evans blue in the twenty-first century and what are the alternatives? Front Neurosci. 2015;9:385.
Devraj K, Guérit S, Macas J, Reiss Y. An in vivo blood-brain barrier permeability assay in mice us. J Vis Exp. 2018;132:57038.
Tavazoie M, Van der Veken L, Silva-Vargas V, Louissaint M, Colonna L, Zaidi B, et al. A specialized vascular niche for adult neural stem cells. Cell Stem Cell. 2008;3(3):279–88.
Yuan R, Meng Q, Nautiyal J, Flurkey K, Tsaih SW, Krier R, et al. Genetic coregulation of age of female sexual maturation and lifespan through circulating IGF1 among inbred mouse strains. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(21):8224–9.
Yang AC, Stevens MY, Chen MB, Lee DP, Stähli D, Gate D, et al. Physiological blood-brain transport is impaired with age by a shift in transcytosis. Nature. 2020;583(7816):425–30.
Obermeier B, Daneman R, Ransohoff RM. Development, maintenance and disruption of the blood-brain barrier. Nat Med. 2013;19(12):1584–96.
Ge SX, Son EW, Yao R. iDEP: an integrated web application for differential expression and pathway analysis of RNA-Seq data. BMC Bioinformatics. 2018;19(1):534.
Paik DT, Tian L, Williams IM, Rhee S, Zhang H, Liu C, et al. Single-cell RNA-seq unveils unique transcriptomic signatures of organ-specific endothelial cells. Circulation. 2020. https://doi.org/10.1161/res.125.suppl_1.642.
Poltorak A, Apalko S, Sherbak S. Wild-derived mice: from genetic diversity to variation in immune responses. Mamm Genome. 2018;29(7–8):577–84.
Leist SR, Pilzner C, van den Brand JM, Dengler L, Geffers R, Kuiken T, et al. Influenza H3N2 infection of the collaborative cross founder strains reveals highly divergent host responses and identifies a unique phenotype in CAST/EiJ mice. BMC Genomics. 2016;17:143.
Todorov MI, Paetzold JC, Schoppe O, Tetteh G, Shit S, Efremov V, et al. Machine learning analysis of whole mouse brain vasculature. Nat Methods. 2020;17(4):442–9.
Li Y, Choi WJ, Wei W, Song S, Zhang Q, Liu J, et al. Aging-associated changes in cerebral vasculature and blood flow as determined by quantitative optical coherence tomography angiography. Neurobiol Aging. 2018;70:148–59.
Chen J, Sivan U, Tan SL, Lippo L, De Angelis J, Labella R, et al. High-resolution 3D imaging uncovers organ-specific vascular control of tissue aging. Sci Adv. 2021;7(6):eabd7819.
Yang S, Gu C, Mandeville ET, Dong Y, Esposito E, Zhang Y, et al. Anesthesia and surgery impair blood-brain barrier and cognitive function in mice. Front Immunol. 2017;8:902.
Kutuzov N, Flyvbjerg H, Lauritzen M. Contributions of the glycocalyx, endothelium, and extravascular compartment to the blood-brain barrier. Proc Natl Acad Sci USA. 2018;115(40):E9429–38.
Patik I, Kovacsics D, Német O, Gera M, Várady G, Stieger B, et al. Functional expression of the 11 human Organic Anion Transporting Polypeptides in insect cells reveals that sodium fluorescein is a general OATP substrate. Biochem Pharmacol. 2015;98(4):649–58.
Sun H, Miller DW, Elmquist WF. Effect of probenecid on fluorescein transport in the central nervous system using in vitro and in vivo models. Pharm Res. 2001;18(11):1542–9.
Gao B, Vavricka SR, Meier PJ, Stieger B. Differential cellular expression of organic anion transporting peptides OATP1A2 and OATP2B1 in the human retina and brain: implications for carrier-mediated transport of neuropeptides and neurosteriods in the CNS. Pflugers Arch. 2015;467(7):1481–93.
Hawkins BT, Ocheltree SM, Norwood KM, Egleton RD. Decreased blood-brain barrier permeability to fluorescein in streptozotocin-treated rats. Neurosci Lett. 2007;411(1):1–5.
Soontornmalai A, Vlaming ML, Fritschy JM. Differential, strain-specific cellular and subcellular distribution of multidrug transporters in murine choroid plexus and blood-brain barrier. Neuroscience. 2006;138(1):159–69.
Farhat F, Amérand A, Simon B, Guegueniat N, Moisan C. Gender-dependent differences of mitochondrial function and oxidative stress in rat skeletal muscle at rest and after exercise training. Redox Rep. 2017;22(6):508–14.
Sultanova RF, Schibalski R, Yankelevich IA, Stadler K, Ilatovskaya DV. Sex differences in renal mitochondrial function: a hormone-gous opportunity for research. Am J Physiol Renal Physiol. 2020;319(6):F1117–24.
Silaidos C, Pilatus U, Grewal R, Matura S, Lienerth B, Pantel J, et al. Sex-associated differences in mitochondrial function in human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and brain. Biol Sex Differ. 2018;9(1):34.
Norheim F, Hasin-Brumshtein Y, Vergnes L, Chella Krishnan K, Pan C, Seldin MM, et al. Gene-by-sex interactions in mitochondrial functions and cardio-metabolic traits. Cell Metab. 2019;29(4):932-49.e4.
Huang X, Shen W, Veizades S, Liang G, Sayed N, Nguyen PK. Single-cell transcriptional profiling reveals sex and age diversity of gene expression in mouse endothelial cells. Front Genet. 2021;12:590377.
Pierce SB, Gersak K, Michaelson-Cohen R, Walsh T, Lee MK, Malach D, et al. Mutations in LARS2, encoding mitochondrial leucyl-tRNA synthetase, lead to premature ovarian failure and hearing loss in Perrault syndrome. Am J Hum Genet. 2013;92(4):614–20.
Cikic S, Chandra PK, Harman JC, Rutkai I, Katakam PV, Guidry JJ, et al. Sexual differences in mitochondrial and related proteins in rat cerebral microvessels: a proteomic approach. J Cerebral Blood Flow Metab. 2021;41(2):397–412.
Shavit JA, Manichaikul A, Lemmerhirt HL, Broman KW, Ginsburg D. Modifiers of von Willebrand factor identified by natural variation in inbred strains of mice. Blood. 2009;114(26):5368–74.
McCandless EE, Wang Q, Woerner BM, Harper JM, Klein RS. CXCL12 limits inflammation by localizing mononuclear infiltrates to the perivascular space during experimental autoimmune encephalomyelitis. J Immunol. 2006;177(11):8053–64.
Augustin HG, Koh GY, Thurston G, Alitalo K. Control of vascular morphogenesis and homeostasis through the angiopoietin-Tie system. Nat Rev Mol Cell Biol. 2009;10(3):165–77.
Segarra M, Aburto MR, Cop F, Llao-Cid C, Hartl R, Damm M, et al. Endothelial Dab1 signaling orchestrates neuro-glia-vessel communication in the central nervous system. Science. 2018;361(6404):eaao2861.
Shen GQ, Girelli D, Li L, Rao S, Archacki S, Olivieri O, et al. A novel molecular diagnostic marker for familial and early-onset coronary artery disease and myocardial infarction in the LRP8 gene. Circ Cardiovasc Genet. 2014;7(4):514–20.
Ulrich V, Konaniah ES, Herz J, Gerard RD, Jung E, Yuhanna IS, et al. Genetic variants of ApoE and ApoER2 differentially modulate endothelial function. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(37):13493–8.
Berry DC, Jacobs H, Marwarha G, Gely-Pernot A, O’Byrne SM, DeSantis D, et al. The STRA6 receptor is essential for retinol-binding protein-induced insulin resistance but not for maintaining vitamin A homeostasis in tissues other than the eye. J Biol Chem. 2013;288(34):24528–39.
Farjo KM, Farjo RA, Halsey S, Moiseyev G, Ma JX. Retinol-binding protein 4 induces inflammation in human endothelial cells by an NADPH oxidase- and nuclear factor kappa B-dependent and retinol-independent mechanism. Mol Cell Biol. 2012;32(24):5103–15.
Xiao Q, Zhou Y, Lauschke VM. Ethnogeographic and inter-individual variability of human ABC transporters. Hum Genet. 2020;139(5):623–46.
Wahlsten D, Metten P, Crabbe JC. A rating scale for wildness and ease of handling laboratory mice: results for 21 inbred strains tested in two laboratories. Genes Brain Behav. 2003;2(2):71–9.
Schindelin J, Arganda-Carreras I, Frise E, Kaynig V, Longair M, Pietzsch T, et al. Fiji: an open-source platform for biological-image analysis. Nat Methods. 2012;9(7):676–82.
Kim D, Paggi JM, Park C, Bennett C, Salzberg SL. Graph-based genome alignment and genotyping with HISAT2 and HISAT-genotype. Nat Biotechnol. 2019;37(8):907–15.
Li H, Handsaker B, Wysoker A, Fennell T, Ruan J, Homer N, et al. The Sequence Alignment/Map format and SAMtools. Bioinformatics (Oxford, England). 2009;25(16):2078–9.
Liao Y, Smyth GK, Shi W. featureCounts: an efficient general purpose program for assigning sequence reads to genomic features. Bioinformatics (Oxford, England). 2014;30(7):923–30.
Wang L, Wang S, Li W. RSeQC: quality control of RNA-seq experiments. Bioinformatics (Oxford, England). 2012;28(16):2184–5.
Love MI, Huber W, Anders S. Moderated estimation of fold change and dispersion for RNA-seq data with DESeq2. Genome Biol. 2014;15(12):550.