Tính năng của Inhibitor Độc chọn lọc Indoleamine 2,3-Dioxygenase-1 (IDO1) EOS200271/PF-06840003 Hỗ trợ IDO1 như một Cơ chế Kháng chiến Chính đối với liệu pháp Chặn PD-(L)1

Molecular Cancer Therapeutics - Tập 17 Số 12 - Trang 2530-2542 - 2018
Bruno Gomes1, Grégory Driessens1, Derek W. Bartlett2, Danying Cai3, Sandra Cauwenberghs1, Stefano Crosignani1, Deepak Dalvie2, Sofie Denies1, Christopher P. Dillon2, Valeria R. Fantin2, Jie Guo2, Marie-Claire Letellier1, Wenlin Li2, Karen A. Maegley2, Reece Marillier1, Nichol Miller2, Romain Pirson1, Virginie Rabolli1, Chad Ray2, Nicole Streiner2, Vince R. Torti2, Konstantinos Tsaparikos2, Benoı̂t J. Van den Eynde1,4, Martin Wythes2, Li‐Chin Yao3, Xianxian Zheng2, Joseph R. Tumang2, Manfred Kraus2
11iTeos Therapeutics SA, Gosselies, Belgium.
22Pfizer Inc., San Diego, California.
33The Jackson Laboratory, Sacramento, California.
44Ludwig Institute for Cancer Research, de Duve Institute, Université catholique de Louvain, Brussels, Belgium.

Tóm tắt

Ngày tóm tắtCác khối u sử dụng indoleamine 2,3-dioxygenase-1 (IDO1) như một cơ chế chính để tạo ra môi trường viêm ức chế miễn dịch. Biểu hiện của IDO1 được tăng cường trong nhiều loại ung thư và được coi là một cơ chế kháng trị đối với liệu pháp chặn điểm miễn dịch. IDO1 được kích thích để đáp ứng với các kích thích viêm như IFNγ và thúc đẩy sự dung nạp miễn dịch bằng cách làm cạn kiệt tryptophan và sản xuất các sản phẩm phân hủy tryptophan, bao gồm kynurenine, trong môi trường vi mô của khối u. Điều này dẫn đến sự không hoạt động của tế bào T hiệu quả và tăng cường chức năng Treg thông qua việc tăng cường biểu hiện FoxP3. Là một mắt xích cho sự kích thích các cơ chế ức chế miễn dịch chính, IDO1 đại diện cho một mục tiêu miễn dịch quan trọng trong ung thư học. Ở đây, chúng tôi báo cáo việc xác định và phân loại inhibitor IDO1 chọn lọc mới, có khả năng hấp thụ qua đường miệng, EOS200271/PF-06840003. Nó đã đảo ngược tình trạng không hoạt động của tế bào T gây ra bởi IDO1 trong ống nghiệm. Ở những con chuột mang khối u syngeneic, PF-06840003 đã làm giảm nồng độ kynurenine trong khối u hơn 80% và ức chế sự phát triển của khối u cả trong liệu pháp đơn và, với hiệu quả tăng lên, trong sự kết hợp với các kháng thể chặn ligand điểm miễn dịch PD-L1. Chúng tôi chứng minh rằng liệu pháp chống–PD-L1 dẫn đến sự gia tăng hoạt động chuyển hóa IDO1, từ đó cung cấp cơ sở lý thuyết bổ sung cho việc kết hợp chặn PD-(L)1 với ức chế IDO1 trong các liệu pháp miễn dịch ung thư. Dựa trên các dữ liệu tiền lâm sàng này và các đặc tính dược động học dự đoán cho con người thuận lợi của PF-06840003, một nghiên cứu lâm sàng giai đoạn I mở, đa trung tâm (NCT02764151) đã được khởi động.

Từ khóa

#cơ chế kháng #IDO1 #liệu pháp chặn PD-(L)1 #miễn dịch #khối u

Tài liệu tham khảo

Mahoney, 2015, Combination cancer immunotherapy and new immunomodulatory targets, Nat Rev Drug Discov, 14, 561, 10.1038/nrd4591

Iyer, 2015, Small molecules for immunomodulation in cancer: a review, Anticancer Agents Med Chem, 15, 433, 10.2174/1871520615666141210152128

Uyttenhove, 2003, Evidence for a tumoral immune resistance mechanism based on tryptophan degradation by indoleamine 2,3-dioxygenase, Nat Med, 9, 1269, 10.1038/nm934

Mellor, 2004, IDO expression by dendritic cells: tolerance and tryptophan catabolism, Nat Rev Immunol, 4, 762, 10.1038/nri1457

Munn, 1999, Inhibition of T cell proliferation by macrophage tryptophan catabolism, J Exp Med, 189, 1363, 10.1084/jem.189.9.1363

Munn, 2005, GCN2 kinase in T cells mediates proliferative arrest and anergy induction in response to indoleamine 2,3-dioxygenase, Immunity, 22, 633, 10.1016/j.immuni.2005.03.013

Bessede, 2014, Aryl hydrocarbon receptor control of a disease tolerance defence pathway, Nature, 511, 184, 10.1038/nature13323

Metz, 2012, IDO inhibits a tryptophan sufficiency signal that stimulates mTOR: a novel IDO effector pathway targeted by D-1-methyl-tryptophan, Oncoimmunology, 1, 1460, 10.4161/onci.21716

Mezrich, 2010, An interaction between kynurenine and the aryl hydrocarbon receptor can generate regulatory T cells, J Immunol, 185, 3190, 10.4049/jimmunol.0903670

Terness, 2002, Inhibition of allogeneic T cell proliferation by indoleamine 2,3-dioxygenase-expressing dendritic cells: mediation of suppression by tryptophan metabolites, J Exp Med, 196, 447, 10.1084/jem.20020052

Okamoto, 2005, Indoleamine 2,3-dioxygenase serves as a marker of poor prognosis in gene expression profiles of serous ovarian cancer cells, Clin Cancer Res, 11, 6030, 10.1158/1078-0432.CCR-04-2671

Brandacher, 2006, Prognostic value of indoleamine 2,3-dioxygenase expression in colorectal cancer: effect on tumor-infiltrating T cells, Clin Cancer Res, 12, 1144, 10.1158/1078-0432.CCR-05-1966

Godin-Ethier, 2011, Indoleamine 2,3-dioxygenase expression in human cancers: clinical and immunologic perspectives, Clin Cancer Res, 17, 6985, 10.1158/1078-0432.CCR-11-1331

van Baren, 2015, Tumoral immune resistance mediated by enzymes that degrade tryptophan, Cancer Immunol Res, 3, 978, 10.1158/2326-6066.CIR-15-0095

Platten, 2014, Cancer immunotherapy by targeting IDO1/TDO and their downstream effectors, Front Immunol, 5, 673

Beatty, 2017, First-in-human phase I study of the oral inhibitor of indoleamine 2,3-dioxygenase-1 epacadostat (INCB024360) in patients with advanced solid malignancies, Clin Cancer Res, 23, 3269, 10.1158/1078-0432.CCR-16-2272

Liu, 2010, Selective inhibition of IDO1 effectively regulates mediators of antitumor immunity, Blood, 115, 3520, 10.1182/blood-2009-09-246124

Lob, 2009, IDO1 and IDO2 are expressed in human tumors: levo- but not dextro-1-methyl tryptophan inhibits tryptophan catabolism, Cancer Immunol Immunother, 58, 153, 10.1007/s00262-008-0513-6

Crosignani, 2017, Discovery of a novel and selective indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO-1) inhibitor 3-(5-Fluoro-1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione (EOS200271/PF-06840003) and its characterization as a potential clinical candidate, J Med Chem, 60, 9617, 10.1021/acs.jmedchem.7b00974

Pilotte, 2012, Reversal of tumoral immune resistance by inhibition of tryptophan 2,3-dioxygenase, Proc Natl Acad Sci U S A, 109, 2497, 10.1073/pnas.1113873109

Newton, 2012, Pharmacodynamic assessment of INCB024360, an inhibitor of indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1), in advanced cancer patients, J Clin Oncol, 30, 2500, 10.1200/jco.2012.30.15_suppl.2500

Wang, 2018, Humanized mice in studying efficacy and mechanisms of PD-1-targeted cancer immunotherapy, FASEB J

Takikawa, 1988, Mechanism of interferon-gamma action. Characterization of indoleamine 2,3-dioxygenase in cultured human cells induced by interferon-gamma and evaluation of the enzyme-mediated tryptophan degradation in its anticellular activity, J Biol Chem, 263, 2041, 10.1016/S0021-9258(19)77982-4

Muller, 2008, Chronic inflammation that facilitates tumor progression creates local immune suppression by inducing indoleamine 2,3 dioxygenase, Proc Natl Acad Sci U S A, 105, 17073, 10.1073/pnas.0806173105

Koblish, 2010, Hydroxyamidine inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase potently suppress systemic tryptophan catabolism and the growth of IDO-expressing tumors, Mol Cancer Ther, 9, 489, 10.1158/1535-7163.MCT-09-0628

Spranger, 2014, Mechanism of tumor rejection with doublets of CTLA-4, PD-1/PD-L1, or IDO blockade involves restored IL-2 production and proliferation of CD8(+) T cells directly within the tumor microenvironment, J Immunother Cancer, 2, 3, 10.1186/2051-1426-2-3

Gangadhar, 2016, Epacadostat plus pembrolizumab in patients with advanced melanoma and select solid tumors: updated phase I results from ECHO-202/KEYNOTE-037, Ann Oncol, 27, 1110PD, 10.1093/annonc/mdw379.06

Holmgaard, 2013, Indoleamine 2,3-dioxygenase is a critical resistance mechanism in antitumor T cell immunotherapy targeting CTLA-4, J Exp Med, 210, 1389, 10.1084/jem.20130066

Chen, 2015, Anti-PD-1/PD-L1 therapy of human cancer: past, present, and future, J Clin Invest, 125, 3384, 10.1172/JCI80011

Yue, 2009, Discovery of potent competitive inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase with in vivo pharmacodynamic activity and efficacy in a mouse melanoma model, J Med Chem, 52, 7364, 10.1021/jm900518f

Sonner, 2016, The stress kinase GCN2 does not mediate suppression of antitumor T cell responses by tryptophan catabolism in experimental melanomas, Oncoimmunology, 5, e1240858, 10.1080/2162402X.2016.1240858

Fallarino, 2002, T cell apoptosis by tryptophan catabolism, Cell Death Differ, 9, 1069, 10.1038/sj.cdd.4401073

Fallarino, 2006, The combined effects of tryptophan starvation and tryptophan catabolites down-regulate T cell receptor zeta-chain and induce a regulatory phenotype in naive T cells, J Immunol, 176, 6752, 10.4049/jimmunol.176.11.6752

Xing, 2017, Abstract 5597: Genomic profiling of syngeneic mouse cell lines and in vitro screen of the models against checkpoint inhibitors and target agents for preclinical application, Cancer Res, 77, 5597, 10.1158/1538-7445.AM2017-5597

Monjazeb, 2016, Blocking indolamine-2,3-dioxygenase rebound immune suppression boosts antitumor effects of radio-immunotherapy in murine models and spontaneous canine malignancies, Clin Cancer Res, 22, 4328, 10.1158/1078-0432.CCR-15-3026

Holmgaard, 2015, Tumor-expressed IDO recruits and activates MDSCs in a Treg-dependent manner, Cell Rep, 13, 412, 10.1016/j.celrep.2015.08.077

Thông tin
Thông tin xuất bản

Molecular Cancer Therapeutics

Tập 17 Số 12

2530-2542

Thông tin tác giả