Tính năng của Inhibitor Độc chọn lọc Indoleamine 2,3-Dioxygenase-1 (IDO1) EOS200271/PF-06840003 Hỗ trợ IDO1 như một Cơ chế Kháng chiến Chính đối với liệu pháp Chặn PD-(L)1
Tóm tắt
Các khối u sử dụng indoleamine 2,3-dioxygenase-1 (IDO1) như một cơ chế chính để tạo ra môi trường viêm ức chế miễn dịch. Biểu hiện của IDO1 được tăng cường trong nhiều loại ung thư và được coi là một cơ chế kháng trị đối với liệu pháp chặn điểm miễn dịch. IDO1 được kích thích để đáp ứng với các kích thích viêm như IFNγ và thúc đẩy sự dung nạp miễn dịch bằng cách làm cạn kiệt tryptophan và sản xuất các sản phẩm phân hủy tryptophan, bao gồm kynurenine, trong môi trường vi mô của khối u. Điều này dẫn đến sự không hoạt động của tế bào T hiệu quả và tăng cường chức năng Treg thông qua việc tăng cường biểu hiện FoxP3. Là một mắt xích cho sự kích thích các cơ chế ức chế miễn dịch chính, IDO1 đại diện cho một mục tiêu miễn dịch quan trọng trong ung thư học. Ở đây, chúng tôi báo cáo việc xác định và phân loại inhibitor IDO1 chọn lọc mới, có khả năng hấp thụ qua đường miệng, EOS200271/PF-06840003. Nó đã đảo ngược tình trạng không hoạt động của tế bào T gây ra bởi IDO1 trong ống nghiệm. Ở những con chuột mang khối u syngeneic, PF-06840003 đã làm giảm nồng độ kynurenine trong khối u hơn 80% và ức chế sự phát triển của khối u cả trong liệu pháp đơn và, với hiệu quả tăng lên, trong sự kết hợp với các kháng thể chặn ligand điểm miễn dịch PD-L1. Chúng tôi chứng minh rằng liệu pháp chống–PD-L1 dẫn đến sự gia tăng hoạt động chuyển hóa IDO1, từ đó cung cấp cơ sở lý thuyết bổ sung cho việc kết hợp chặn PD-(L)1 với ức chế IDO1 trong các liệu pháp miễn dịch ung thư. Dựa trên các dữ liệu tiền lâm sàng này và các đặc tính dược động học dự đoán cho con người thuận lợi của PF-06840003, một nghiên cứu lâm sàng giai đoạn I mở, đa trung tâm (NCT02764151) đã được khởi động.
Từ khóa
#cơ chế kháng #IDO1 #liệu pháp chặn PD-(L)1 #miễn dịch #khối uTài liệu tham khảo
Mahoney, 2015, Combination cancer immunotherapy and new immunomodulatory targets, Nat Rev Drug Discov, 14, 561, 10.1038/nrd4591
Iyer, 2015, Small molecules for immunomodulation in cancer: a review, Anticancer Agents Med Chem, 15, 433, 10.2174/1871520615666141210152128
Uyttenhove, 2003, Evidence for a tumoral immune resistance mechanism based on tryptophan degradation by indoleamine 2,3-dioxygenase, Nat Med, 9, 1269, 10.1038/nm934
Mellor, 2004, IDO expression by dendritic cells: tolerance and tryptophan catabolism, Nat Rev Immunol, 4, 762, 10.1038/nri1457
Munn, 1999, Inhibition of T cell proliferation by macrophage tryptophan catabolism, J Exp Med, 189, 1363, 10.1084/jem.189.9.1363
Munn, 2005, GCN2 kinase in T cells mediates proliferative arrest and anergy induction in response to indoleamine 2,3-dioxygenase, Immunity, 22, 633, 10.1016/j.immuni.2005.03.013
Bessede, 2014, Aryl hydrocarbon receptor control of a disease tolerance defence pathway, Nature, 511, 184, 10.1038/nature13323
Metz, 2012, IDO inhibits a tryptophan sufficiency signal that stimulates mTOR: a novel IDO effector pathway targeted by D-1-methyl-tryptophan, Oncoimmunology, 1, 1460, 10.4161/onci.21716
Mezrich, 2010, An interaction between kynurenine and the aryl hydrocarbon receptor can generate regulatory T cells, J Immunol, 185, 3190, 10.4049/jimmunol.0903670
Terness, 2002, Inhibition of allogeneic T cell proliferation by indoleamine 2,3-dioxygenase-expressing dendritic cells: mediation of suppression by tryptophan metabolites, J Exp Med, 196, 447, 10.1084/jem.20020052
Okamoto, 2005, Indoleamine 2,3-dioxygenase serves as a marker of poor prognosis in gene expression profiles of serous ovarian cancer cells, Clin Cancer Res, 11, 6030, 10.1158/1078-0432.CCR-04-2671
Brandacher, 2006, Prognostic value of indoleamine 2,3-dioxygenase expression in colorectal cancer: effect on tumor-infiltrating T cells, Clin Cancer Res, 12, 1144, 10.1158/1078-0432.CCR-05-1966
Godin-Ethier, 2011, Indoleamine 2,3-dioxygenase expression in human cancers: clinical and immunologic perspectives, Clin Cancer Res, 17, 6985, 10.1158/1078-0432.CCR-11-1331
van Baren, 2015, Tumoral immune resistance mediated by enzymes that degrade tryptophan, Cancer Immunol Res, 3, 978, 10.1158/2326-6066.CIR-15-0095
Platten, 2014, Cancer immunotherapy by targeting IDO1/TDO and their downstream effectors, Front Immunol, 5, 673
Beatty, 2017, First-in-human phase I study of the oral inhibitor of indoleamine 2,3-dioxygenase-1 epacadostat (INCB024360) in patients with advanced solid malignancies, Clin Cancer Res, 23, 3269, 10.1158/1078-0432.CCR-16-2272
Liu, 2010, Selective inhibition of IDO1 effectively regulates mediators of antitumor immunity, Blood, 115, 3520, 10.1182/blood-2009-09-246124
Lob, 2009, IDO1 and IDO2 are expressed in human tumors: levo- but not dextro-1-methyl tryptophan inhibits tryptophan catabolism, Cancer Immunol Immunother, 58, 153, 10.1007/s00262-008-0513-6
Crosignani, 2017, Discovery of a novel and selective indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO-1) inhibitor 3-(5-Fluoro-1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione (EOS200271/PF-06840003) and its characterization as a potential clinical candidate, J Med Chem, 60, 9617, 10.1021/acs.jmedchem.7b00974
Pilotte, 2012, Reversal of tumoral immune resistance by inhibition of tryptophan 2,3-dioxygenase, Proc Natl Acad Sci U S A, 109, 2497, 10.1073/pnas.1113873109
Newton, 2012, Pharmacodynamic assessment of INCB024360, an inhibitor of indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1), in advanced cancer patients, J Clin Oncol, 30, 2500, 10.1200/jco.2012.30.15_suppl.2500
Wang, 2018, Humanized mice in studying efficacy and mechanisms of PD-1-targeted cancer immunotherapy, FASEB J
Takikawa, 1988, Mechanism of interferon-gamma action. Characterization of indoleamine 2,3-dioxygenase in cultured human cells induced by interferon-gamma and evaluation of the enzyme-mediated tryptophan degradation in its anticellular activity, J Biol Chem, 263, 2041, 10.1016/S0021-9258(19)77982-4
Muller, 2008, Chronic inflammation that facilitates tumor progression creates local immune suppression by inducing indoleamine 2,3 dioxygenase, Proc Natl Acad Sci U S A, 105, 17073, 10.1073/pnas.0806173105
Koblish, 2010, Hydroxyamidine inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase potently suppress systemic tryptophan catabolism and the growth of IDO-expressing tumors, Mol Cancer Ther, 9, 489, 10.1158/1535-7163.MCT-09-0628
Spranger, 2014, Mechanism of tumor rejection with doublets of CTLA-4, PD-1/PD-L1, or IDO blockade involves restored IL-2 production and proliferation of CD8(+) T cells directly within the tumor microenvironment, J Immunother Cancer, 2, 3, 10.1186/2051-1426-2-3
Gangadhar, 2016, Epacadostat plus pembrolizumab in patients with advanced melanoma and select solid tumors: updated phase I results from ECHO-202/KEYNOTE-037, Ann Oncol, 27, 1110PD, 10.1093/annonc/mdw379.06
Holmgaard, 2013, Indoleamine 2,3-dioxygenase is a critical resistance mechanism in antitumor T cell immunotherapy targeting CTLA-4, J Exp Med, 210, 1389, 10.1084/jem.20130066
Chen, 2015, Anti-PD-1/PD-L1 therapy of human cancer: past, present, and future, J Clin Invest, 125, 3384, 10.1172/JCI80011
Yue, 2009, Discovery of potent competitive inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase with in vivo pharmacodynamic activity and efficacy in a mouse melanoma model, J Med Chem, 52, 7364, 10.1021/jm900518f
Sonner, 2016, The stress kinase GCN2 does not mediate suppression of antitumor T cell responses by tryptophan catabolism in experimental melanomas, Oncoimmunology, 5, e1240858, 10.1080/2162402X.2016.1240858
Fallarino, 2002, T cell apoptosis by tryptophan catabolism, Cell Death Differ, 9, 1069, 10.1038/sj.cdd.4401073
Fallarino, 2006, The combined effects of tryptophan starvation and tryptophan catabolites down-regulate T cell receptor zeta-chain and induce a regulatory phenotype in naive T cells, J Immunol, 176, 6752, 10.4049/jimmunol.176.11.6752
Xing, 2017, Abstract 5597: Genomic profiling of syngeneic mouse cell lines and in vitro screen of the models against checkpoint inhibitors and target agents for preclinical application, Cancer Res, 77, 5597, 10.1158/1538-7445.AM2017-5597
Monjazeb, 2016, Blocking indolamine-2,3-dioxygenase rebound immune suppression boosts antitumor effects of radio-immunotherapy in murine models and spontaneous canine malignancies, Clin Cancer Res, 22, 4328, 10.1158/1078-0432.CCR-15-3026