Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Đặc điểm của chuột Fabry được điều trị bằng liệu pháp chuyển gen trung gian virus adeno-associate tái tổ hợp 2/8
Tóm tắt
Liệu pháp thay thế enzyme (ERT) với α-galactosidase A (α-Gal A) hiện tại là chiến lược điều trị hiệu quả nhất cho bệnh nhân mắc bệnh Fabry, một bệnh lưu trữ lysosom. Tuy nhiên, ERT có những hạn chế về thời gian bán hủy ngắn, yêu cầu phải thực hiện thường xuyên, và hiệu quả hạn chế đối với bệnh nhân suy thận. Do đó, chúng tôi đã nghiên cứu hiệu quả của liệu pháp gen trung gian virus adeno-associate tái tổ hợp (rAAV) cho mô hình chuột bệnh Fabry và so sánh với ERT. Một vector rAAV2/8 pseudotyped mã hóa cDNA của α-Gal A (rAAV2/8-hAGA) đã được chuẩn bị và tiêm vào tĩnh mạch đuôi của chuột Fabry đực 18 tuần tuổi. Mức độ biểu hiện α-Gal A và nồng độ globotriaosylceramide (Gb3) trong chuột Fabry đã được kiểm tra và so sánh với chuột Fabry nhận ERT. Các nghiên cứu miễn dịch mô học và cấu trúc siêu vi đã được tiến hành. Việc điều trị chuột Fabry bằng rAAV2/8-hAGA đã dẫn đến sự loại bỏ Gb3 tích lũy trong các mô như gan, lách, thận, tim và não cùng với hoạt động enzyme α-Gal A gia tăng. Hoạt động enzyme được nâng cao kéo dài lên đến 60 tuần. Ngoài ra, biểu hiện của protein α-Gal A đã được xác định trong sự hiện diện của rAAV2/8-hAGA ở 6, 12 và 24 tuần sau khi điều trị. Hoạt động α-Gal A cao hơn đáng kể ở những con chuột được điều trị bằng rAAV2/8-hAGA so với những con chuột Fabry nhận ERT. Cùng với hoạt động α-Gal A cao hơn trong thận của chuột Fabry được điều trị bằng liệu pháp gen, các nghiên cứu miễn dịch mô học cho thấy sự biểu hiện α-Gal A nhiều hơn ở các ống gần và cầu thận, và ít sự lắng đọng Gb3 hơn ở chuột Fabry được điều trị bằng liệu pháp gen này so với chuột nhận ERT. Việc chuyển gen α-gal A đã giảm đáng kể sự tích tụ Gb3 trong các ống và tế bào podocyte của thận. Phân tích kính hiển vi điện tử của thận chuột Fabry cũng cho thấy liệu pháp gen hiệu quả hơn ERT. Liệu pháp gen α-Gal A trung gian rAAV2/8-hAGA đã cung cấp hiệu quả cải thiện hơn so với ERT trong mô hình chuột bệnh Fabry. Hơn nữa, biểu hiện trung gian rAAV2/8-hAGA cho thấy hiệu quả lớn hơn trong thận so với ERT.
Từ khóa
#liệu pháp thay thế enzyme #bệnh Fabry #α-galactosidase A #liệu pháp gen #virus adeno-associate tái tổ hợpTài liệu tham khảo
Brady RO, Gal AE, Bradley RM, Martensson E, Warshaw AL, Laster L: Enzymatic defect in Fabry's disease: ceramidetrihexosidase deficiency. N Engl J Med. 1967, 276: 1163-1167.
Brady RO: Enzyme replacement for lysosomal diseases. Annu Rev Med. 2006, 57: 283-296. 10.1146/annurev.med.57.110104.115650.
Desnick RJ, Brady RO: Fabry disease in childhood. J Pediatr. 2004, 144: S20-26. 10.1016/j.jpeds.2004.01.051.
DeVeber GA, Schwarting GA, Kolodny EH, Kowall NW: Fabry disease: immune-cytochemical characterization of neuronal involvement. Ann Neurol. 1992, 31: 409-415. 10.1002/ana.410310410.
Schiffmann R, Murray GJ, Treco D, Daniel P, Sellos-Moura M, Myers M, Quirk JM, Zirzow GC, Borowski M, Loveday K: Infusion of α-galactosidase A reduces tissue globotriaosylceramide storage in patients with Fabry disease. Proc Natl Acad Sci USA. 2000, 97: 365-370. 10.1073/pnas.97.1.365.
Eng CM, Guffon N, Wilcox WR, Germain DP, Lee P, Waldek S, Caplan L, Linthorst GE, Desnick RJ: Safety and efficacy of recombinant human alpha-galactosidase A replacement therapy in Fabry's disease. N Engl J Med. 2001, 345: 9-16. 10.1056/NEJM200107053450102.
Lee K, Jin X, Zhang K, Copertino L, Andrews L, Baker-Malcolm J, Geagan L, Qiu H, Seiger K, Barngrover D, McPherson JM: A biochemical and pharmacological comparison of enzyme replacement therapies for the glycolipid storage disorder Fabry disease. Glycobiology. 2003, 13: 305-313. 10.1093/glycob/cwg034.
Schiffmann R, Kopp JB, Austin HA, Sabnis S, Moore DF, Weibel T, Balow JE, Brady RO: Enzyme replacement therapy in Fabry disease: a randomized controlled trial. JAMA. 2001, 285: 2743-2749. 10.1001/jama.285.21.2743.
Germain DP, Waldek S, Banikazemi M, Bushinsky DA, Charrow J, Desnick RJ, Lee P, Loew T, Vedder AC, Abichandani R, Wilcox WR, Guffon N: Sustained, long-term renal stabilization after 54 months of agalsidase beta therapy in patients with Fabry disease. J Am Soc Nephrol. 2007, 18: 1547-1557. 10.1681/ASN.2006080816.
Takenaka T, Qin G, Brady RO, Medin JA: Circulating alpha-galactosidase A derived from transduced bone marrow cells: relevance for corrective gene transfer for Fabry disease. Hum Gene Ther. 1999, 10: 1931-1939. 10.1089/10430349950017293.
Ziegler RJ, Yew NS, Li C, Cherry M, Berthelette P, Romanczuk H, Ioannou YA, Zeidner KM, Desnick RJ, Cheng SH: Correction of enzymatic and lysosomal storage defects in Fabry mice by adenovirus-mediated gene transfer. Hum Gene Ther. 1999, 10: 1667-1682. 10.1089/10430349950017671.
Jung SC, Han IP, Limaye A, Xu R, Gelderman MP, Zerfas P, Tirumalai K, Murray GJ, During MJ, Brady RO, Qasba P: Adeno-associated viral vector-mediated gene transfer results in long-term enzymatic and functional correction in multiple organs of Fabry mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2001, 98: 2676-2681. 10.1073/pnas.051634498.
Ziegler RJ, Cherry M, Barbon CM, Li C, Bercury SD, Armentano D, Desnick RJ, Cheng SH: Correction of the biochemical and functional deficits in Fabry mice following AAV8-mediated hepatic expression of alpha-galactosidase A. Mol Ther. 2007, 15: 492-500. 10.1038/sj.mt.6300066.
Gao G, Lu Y, Calcedo R, Grant RL, Bell P, Wang L, Figueredo J, Lock M, Wilson JM: Biology of AAV serotype vectors in liver-directed gene transfer to nonhuman primates. Mol Ther. 2006, 13: 77-87. 10.1016/j.ymthe.2005.08.017.
Branton MH, Schiffmann R, Sabnis SG, Murray GJ, Quirk JM, Altarescu G, Goldfarb L, Brady RO, Balow JE, Austin Iii HA, Kopp JB: Natural history of Fabry renal disease: influence of alpha-galactosidase A activity and genetic mutations on clinical course. Medicine. 2002, 81: 122-138. 10.1097/00005792-200203000-00003.
Ohshima T, Murray GJ, Swaim WD, Longenecker G, Quirk JM, Cardarelli CO, Sugimoto Y, Pastan I, Gottesman MM, Brady RO, Kulkarni AB: α-Galactosidase A deficient mice: A model of Fabry disease. Proc Natl Acad Sci USA. 1997, 94: 2540-2544. 10.1073/pnas.94.6.2540.
Ioannou YA, Zeidner KM, Gordon RE, Desnick RJ: Fabry disease: preclinical studies demonstrate the effectiveness of alpha-galactosidase A replacement in enzyme-deficient mice. Am J Hum Genet. 2001, 68: 14-25. 10.1086/316953.
Kusiak JW, Quirk JM, Brady RO: Purification and properties of the two major isozymes of α-galactosidase from human placenta. J Biol Chem. 1978, 253: 184-190.
Rose HG, Oklander M: Improved procedure for the extraction of lipids from human erythrocytes. J Lipid Res. 1965, 6: 428-431.
Shahi SK, Ranga S, Khurana SK, Talib VH: Free/total prostate specific antigen ratio: a new hope. Indian J Pathol Microbiol. 1999, 42: 1-2.
Nakai H, Fuess S, Storm TA, Muramatsu S, Nara Y, Kay MA: Unrestricted hepatocyte transduction with adeno-associated virus serotype 8 vectors in mice. J Virol. 2005, 79: 214-224. 10.1128/JVI.79.1.214-224.2005.
Pisani A, Spinelli L, Sabbatini M, Andreucci MV, Procaccini D, Abbaterusso C, Pasquali S, Savoldi S, Comotti C, Cianciaruso B: Enzyme replacement therapy in Fabry disease patients undergoing dialysis: effects on quality of life and organ involvement. Am J Kidney Dis. 2005, 46: 120-127. 10.1053/j.ajkd.2005.03.016.
Alroy J, Sabnis S, Kopp JB: Renal pathology in Fabry disease. J Am Soc Nephrol. 2002, S134-138. Suppl 2
Nakai H, Storm TA, Kay MA: Recruitment of single-stranded recombinant adeno-associated virus vector genomes and intermolecular recombination are responsible for stable transduction of liver in vivo. J Virol. 2000, 74: 9451-9463. 10.1128/JVI.74.20.9451-9463.2000.
Daya S, Berns KI: Gene therapy using adeno-associated virus vectors. Clin Microbiol Rev. 2008, 21: 583-593. 10.1128/CMR.00008-08.
Ziegler RJ, Lonning SM, Armentano D, Li C, Souza DW, Cherry M, Ford C, Barbon CM, Desnick RJ, Gao G, Wilson JM, Peluso R, Godwin S, Carter BJ, Gregory RJ, Wadsworth SC, Cheng SH: AAV2 vector harboring a liver-restricted promoter facilitates sustained expression of therapeutic levels of alpha-galactosidase A and the induction of immune tolerance in Fabry mice. Mol Ther. 2004, 9: 231-240. 10.1016/j.ymthe.2003.11.015.
Shimmoto M, Kase R, Itoh K, Utsumi K, Ishii S, Taya C, Yonekawa H, Sakuraba H: Generation and characterization of transgenic mice expressing a human mutant alpha-galactosidase with an R301Q substitution causing a variant form of Fabry disease. Vision Res. 1997, 48: 353-359.
Kase R, Shimmoto M, Itoh K, Utsumi K, Kotani M, Taya C, Yonekawa H, Sakuraba H: Immunohistochemical characterization of transgenic mice highly expressing human lysosomal alpha-galactosidase. Biochim Biophys Acta. 1998, 1406: 260-266.
Christensen EI, Zhou Q, Sørensen SS, Rasmussen AK, Jacobsen C, Feldt-Rasmussen U, Nielsen R: Distribution of alpha-galactosidase A in normal human kidney and renal accumulation and distribution of recombinant alpha-galactosidase A in Fabry mice. J Am Soc Nephrol. 2007, 18: 698-706. 10.1681/ASN.2006080822.
Neufeld EF: Lysosomal storage diseases. Annu Rev Biochem. 1991, 60: 257-280. 10.1146/annurev.bi.60.070191.001353.
Branton M, Schiffmann R, Kopp JB: Natural history and treatment of renal involvement in Fabry disease. J Am Soc Nephrol. 2002, 13: S139-143.
Ortiz A, Oliveira JP, Wanner C: Recommendations and guidelines for the diagnosis and treatment of Fabry nephropathy in adults. Nat Clin Pract Nephrol. 2008, 4: 327-336. 10.1038/ncpneph0806.
Fervenza FC, Torra R, Warnock DG: Safety and efficacy of enzyme replacement therapy in the nephropathy of Fabry disease. Biologics. 2008, 2: 823-843.
Kawamura O, Sakuraba H, Itoh K, Suzuki Y, Doi M, Kuwabara H, Oshima S, Abe S, Warabi H, Yoshizawa N: Subclinical Fabry's disease occurring in the context of IgA nephropathy. Clin Nephrol. 1997, 47: 71-75.
Tahir H, Jackson LL, Warnock DG: Antiproteinuric therapy and fabry nephropathy: sustained reduction of proteinuria in patients receiving enzyme replacement therapy with agalsidase-beta. J Am Soc Nephrol. 2007, 18: 2609-2617. 10.1681/ASN.2006121400.
Clément N, Knop DR, Byrne BJ: Large-scale adeno-associated viral vector production using a herpesvirus-based system enables manufacturing for clinical studies. Hum Gene Ther. 2009, 20: 796-806. 10.1089/hum.2009.094.