Phương pháp phân phối đặc hiệu tế bào một chất ức chế kinase thụ thể biến đổi tăng trưởng beta loại I tới các tế bào ống gần trong điều trị xơ hóa thận

Springer Science and Business Media LLC - 2008
Jai Prakash1, Martin H. de Borst2, Annemiek M. van Loenen-Weemaes1, Marie Lacombe3, Frank Opdam3, Harry van Goor2, Dirk K. F. Meijer1, Frits Moolenaar1, Klaas Poelstra1, Robbert J. Kok1,4
1Department of Pharmacokinetics and Drug Delivery, Groningen Research Institute for Pharmacy, University of Groningen, Groningen, The Netherlands
2Department of Pathology and Laboratory Medicine, University Medical Centre of Groningen, Groningen, The Netherlands
3Kreatech Biotechnology B.V., Amsterdam, The Netherlands
4Department of Pharmaceutics Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences, Utrecht University, Utrecht, The Netherlands

Tóm tắt

Việc kích hoạt các tế bào biểu mô ống bởi yếu tố tăng trưởng biến đổi beta (TGF-β) đóng một vai trò quan trọng trong quá trình sinh bệnh của xơ hóa ống thận và mô kẽ. Chúng tôi đã phát triển một hợp chất tích tụ ở thận của một chất ức chế kinase thụ thể TGF-β loại I (TKI) và đánh giá hiệu quả của nó trong cả môi trường xét nghiệm trong ống và trong cơ thể. TKI đã được kết hợp với protein Lysozyme (LZM) thông qua một chất liên kết dựa trên platinum. TKI-LZM đã được đánh giá trên các tế bào ống thận người (HK-2) để xác định hoạt động chống xơ hóa của nó. Mức độ thuốc trong huyết tương, thận và nước tiểu sau một liều tĩnh mạch đơn của TKI-LZM ở chuột đã được xác định bằng phương pháp HPLC hoặc phát hiện qua miễn dịch. Tác động chống xơ hóa của TKI-LZM đã được kiểm tra trong mô hình tắc nghẽn niệu quản đơn phương (UUO). Hợp chất TKI-LZM đã được tổng hợp thành công với tỉ lệ thuốc/máy vận chuyển 1:1 và ức chế sự biểu hiện gen procollagen-1α1 do TGF-β1 kích thích trong các tế bào HK-2. Trong cơ thể, TKI-LZM tích tụ nhanh chóng trong các tế bào ống và cung cấp một kho chứa cục bộ trong 3 ngày. Thú vị là, một liều đơn TKI-LZM đã ức chế sự kích hoạt của các tế bào ống và các nguyên bào sợi ở chuột UUO và giảm viêm thận. Ngược lại, TKI tự do với liều lượng tương đương (thấp) có tác động rất ít. Việc ức chế tín hiệu TGF-beta thông qua việc phân phối thuốc tại chỗ là một chiến lược chống xơ hóa hứa hẹn và đã chứng minh vai trò quan trọng của sự kích hoạt các tế bào ống trong xơ hóa thận.

Từ khóa

#TGF-β #xơ hóa thận #chất ức chế kinase thụ thể #tế bào ống gần #tắc nghẽn niệu quản đơn phương

Tài liệu tham khảo

E. P. Bottinger, and M. Bitzer. TGF-beta signaling in renal disease. J. Am. Soc. Nephrol 13:2600–2610 (2002).

M. Zeisberg, and R. Kalluri. The role of epithelial-to-mesenchymal transition in renal fibrosis. J. Mol. Med 82:175–181 (2004).

A. A. Eddy. Molecular insights into renal interstitial fibrosis. J. Am. Soc. Nephrol 7:2495–2508 (1996).

H. W. Schnaper, T. Hayashida, and A. C. Poncelet. It’s a Smad world: regulation of TGF-beta signaling in the kidney. J. Am. Soc. Nephrol 13:1126–1128 (2002).

N. J. Laping. ALK5 inhibition in renal disease. Curr. Opin. Pharmacol 3:204–208 (2003).

J. S. Sawyer, D. W. Beight, K. S. Britt, B. D. Anderson, R. M. Campbell, T. Goodson Jr., D. K. Herron, H. Y. Li, W. T. McMillen, N. Mort, S. Parsons, E. C. Smith, J. R. Wagner, L. Yan, F. Zhang, and J. M. Yingling. Synthesis and activity of new aryl- and heteroaryl-substituted 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole inhibitors of the transforming growth factor-beta type I receptor kinase domain. Bioorg. Med. Chem. Lett 14:3581–3584 (2004).

J. Singh, C. E. Chuaqui, P. A. Boriack-Sjodin, W. C. Lee, T. Pontz, M. J. Corbley, H. K. Cheung, R. M. Arduini, J. N. Mead, M. N. Newman, J. L. Papadatos, S. Bowes, S. Josiah, and L. E. Ling. Successful shape-based virtual screening: the discovery of a potent inhibitor of the type I TGFbeta receptor kinase (TbetaRI). Bioorg. Med. Chem. Lett 13:4355–4359 (2003).

P. Bonniaud, P. J. Margetts, M. Kolb, J. A. Schroeder, A. M. Kapoun, D. Damm, A. Murphy, S. Chakravarty, S. Dugar, L. Higgins, A. A. Protter, and J. Gauldie. Progressive transforming growth factor {beta}1-induced lung fibrosis is blocked by an orally active ALK5 kinase inhibitor. Am. J. Respir. Crit. Care Med 171:889–898 (2005).

A. C. de Gouville, V. Boullay, G. Krysa, J. Pilot, J. M. Brusq, F. Loriolle, J. M. Gauthier, S. A. Papworth, A. Laroze, F. Gellibert, and S. Huet. Inhibition of TGF-beta signaling by an ALK5 inhibitor protects rats from dimethylnitrosamine-induced liver fibrosis. Br. J. Pharmacol 145:166–177 (2005).

E. T. Grygielko, W. M. Martin, C. Tweed, P. Thornton, J. Harling, D. P. Brooks, and N. J. Laping. Inhibition of gene markers of fibrosis with a novel inhibitor of transforming growth factor-beta type I receptor kinase in puromycin-induced nephritis. J. Pharmacol. Exp. Ther 313:943–951 (2005).

J. A. Moon, H. T. Kim, I. S. Cho, Y. Y. Sheen, and D. K. Kim. IN-1130, a novel transforming growth factor-beta type I receptor kinase (ALK5) inhibitor, suppresses renal fibrosis in obstructive nephropathy. Kidney Int 70:1234–1243 (2006).

M. O. Li, Y. Y. Wan, S. Sanjabi, A. K. Robertson, and R. A. Flavell. Transforming growth factor-beta regulation of immune responses. Annu. Rev. Immunol 24:99–146 (2006).

E. J. F. Franssen, F. Moolenaar, D. De Zeeuw, and D. K. F. Meijer. Drug targeting to the kidney with low-molecular-weight proteins. Adv. Drug Deliv. Rev 14:67–88 (1994).

M. Haas, F. Moolenaar, D. K. Meijer, and D. De Zeeuw. Specific drug delivery to the kidney. Cardiovasc. Drugs Ther 16:489–496 (2002).

J. Prakash, M. Sandovici, V. Saluja, M. Lacombe, R. Q. Schaapveld, B. M. de, G. H. van, R. H. Henning, J. H. Proost, F. Moolenaar, G. Keri, D. K. Meijer, K. Poelstra, and R. J. Kok. Intracellular delivery of the P38 MAPK inhibitor SB202190 in renal tubular cells: a novel strategy to treat renal fibrosis. J. Pharmacol. Exp. Ther 319:8–19 (2006).

C. Duymelinck, S. E. Dauwe, K. E. De Greef, D. K. Ysebaert, G. A. Verpooten, and M. E. De Broe. TIMP-1 gene expression and PAI-1 antigen after unilateral ureteral obstruction in the adult male rat. Kidney Int 58:1186–1201 (2000).

C. M. Lloyd, A. W. Minto, M. E. Dorf, A. Proudfoot, T. N. Wells, D. J. Salant, and J. C. Gutierrez-Ramos. RANTES and monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) play an important role in the inflammatory phase of crescentic nephritis, but only MCP-1 is involved in crescent formation and interstitial fibrosis. J. Exp. Med 185:1371–1380 (1997).

M. Haas, F. Moolenaar, D. K. Meijer, and D. De Zeeuw. Specific drug delivery to the kidney. Cardiovasc. Drugs Ther 16:489–496 (2002).

K. Ikeda, K. Miura, S. Himeno, N. Imura, and A. Naganuma. Glutathione content is correlated with the sensitivity of lines of PC12 cells to cisplatin without a corresponding change in the accumulation of platinum. Mol. Cell Biochem 219:51–56 (2001).

J. Reedijk. New clues for platinum antitumor chemistry: kinetically controlled metal binding to DNA. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 100:3611–3616 (2003).

T. Taguchi, A. Nazneen, M. R. Abid, and M. S. Razzaque. Cisplatin-associated nephrotoxicity and pathological events. Contrib. Nephrol 148:107–121 (2005).

P. M. Sutaria, M. Ohebshalom, T. A. McCaffrey, E. D. Vaughan Jr., and D. Felsen. Transforming growth factor-beta receptor types I and II are expressed in renal tubules and are increased after chronic unilateral ureteral obstruction. Life Sci 62:1965–1972 (1998).

K. Fukuda, K. Yoshitomi, T. Yanagida, M. Tokumoto, and H. Hirakata. Quantification of TGF-beta1 mRNA along rat nephron in obstructive nephropathy. Am. J. Physiol. Renal. Physiol 281:F513–F521 (2001).

V. Vielhauer, H. J. Anders, M. Mack, J. Cihak, F. Strutz, M. Stangassinger, B. Luckow, H. J. Grone, and D. Schlondorff. Obstructive nephropathy in the mouse: progressive fibrosis correlates with tubulointerstitial chemokine expression and accumulation of CC chemokine receptor 2- and 5-positive leukocytes. J. Am. Soc. Nephrol 12:1173–1187 (2001).

K. Kitagawa, T. Wada, K. Furuichi, H. Hashimoto, Y. Ishiwata, M. Asano, M. Takeya, W. A. Kuziel, K. Matsushima, N. Mukaida, and H. Yokoyama. Blockade of CCR2 ameliorates progressive fibrosis in kidney. Am. J. Pathol 165:237–246 (2004).

T. Wada, K. Furuichi, N. Sakai, Y. Iwata, K. Kitagawa, Y. Ishida, T. Kondo, H. Hashimoto, Y. Ishiwata, N. Mukaida, N. Tomosugi, K. Matsushima, K. Egashira, and H. Yokoyama. Gene therapy via blockade of monocyte chemoattractant protein-1 for renal fibrosis. J. Am. Soc. Nephrol 15:940–948 (2004).

Thông tin
Thông tin xuất bản

Springer Science and Business Media LLC

Thông tin tác giả