Các tế bào cơ tim được kích thích từ hiPSCs bởi các hợp chất xác định rõ có tiềm năng điều trị trong suy tim qua việc tiết ra PDGF-BB
Tóm tắt
Các nghiên cứu gần đây đã gợi ý rằng việc cấy ghép các tế bào cơ tim từ tế bào gốc pluripotent cảm ứng người (hiPS-CMs) là một phương pháp triển vọng trong điều trị suy tim. Tuy nhiên, những lợi ích lâm sàng tối ưu vẫn bị cản trở bởi tính chưa trưởng thành của hiPS-CMs và các protein do hiPS-CMs tiết ra góp phần vào việc phục hồi các tế bào cơ tim vẫn còn chưa được xác định rõ ràng. Ở đây, chúng tôi đã thiết lập một hệ thống ra hợp chất saponin+ được tối ưu hóa để sản xuất hiPS-CMs có các thuộc tính chức năng ổn định trong ống nghiệm và được cấy ghép vào chuột bị suy tim. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy hiệu ứng điều trị được tăng cường từ hiPS-CMs được kích thích tối ưu bằng cách giảm thiểu quá trình tái cấu trúc và rối loạn chức năng tim, các tác động có lợi này đi đôi với việc giảm thiểu cái chết của các tế bào cơ tim và tăng cường angiogenesis. Hơn nữa, hiPS-CMs được kích thích tối ưu có khả năng tập trung tại tim bị tổn thương và tiết ra một lượng lớn PDGF-BB. Hiệu ứng phục hồi của hiPS-CMs được kích thích tối ưu trong các tế bào cơ tim bị tổn thương do thiếu oxy được mô phỏng bởi PDGF-BB nhưng bị ức chế bởi kháng thể trung hòa PDGF-BB, đi kèm với sự thay đổi trong biểu hiện của các protein p-PI3K và p-Akt. Khả năng cao là con đường PI3K/Akt được điều chỉnh bởi PDGF-BB được tiết ra từ hiPS-CMs được kích thích bởi hợp chất này để đạt được hiệu ứng phục hồi cơ tim lâu dài hơn so với hiPS-CMs được kích thích theo tiêu chuẩn. Tổng hợp lại, dữ liệu của chúng tôi rõ ràng cho thấy rằng hiPS-CMs được kích thích bởi hợp chất này thúc đẩy sự phục hồi của các trái tim bị tổn thương qua hành động paracrine. Trong quá trình này, yếu tố paracrine PDGF-BB từ hiPS-CMs được kích thích bởi hợp chất làm giảm tái cấu trúc tim tiêu cực do isoproterenol gây ra, điều này liên quan đến việc cải thiện chức năng tim, và các hiệu ứng này được môi giới bởi con đường PI3K/Akt, cho thấy rằng hiPS-CMs được kích thích tối ưu có thể là một liệu pháp tế bào mới đầy hứa hẹn cho các ứng dụng lâm sàng.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Menasché, P. & Vanneaux, V. Stem cells for the treatment of heart failure. Curr. Res. Transl. Med. 64, 97–106 (2016).
Litwinowicz, R. et al. The use of stem cells in ischemic heart disease treatment. Kardiochir. Torakochirurgia. Pol. 15, 196–199 (2018).
Yoon, Y. S. et al. Clonally expanded novel multipotent stem cells from human bone marrow regenerate myocardium after myocardial infarction. J. Clin. Invest. 115, 326–338 (2005).
Seidel, M. et al. Cell-based therapy for heart failure: skeletal myoblasts. Cell. Transplant. 18, 695–707 (2009).
Michler, R. E. The current status of stem cell therapy in ischemic heart disease. J. Card. Surg. 33, 520–531 (2018).
Nguyen, P. K., Rhee, J. W. & Wu, J. C. Adult stem cell therapy and heart failure, 2000 to 2016: a systematic review. JAMA Cardiol. 1, 1831–1841 (2016).
Poulin, M. F., Deka, A., Mohamedali, B. & Schaer, G. L. Clinical benefits of stem cells for chronic symptomatic systolic heart failure: a systematic review of the existing data and ongoing trials. Cell. Transplant. 25, 1911–1923 (2016).
Wu, D. C., Boyd, A. S. & Wood, K. J. Embryonic stem cells and their differentiated derivatives have a fragile immune privilege but still represent novel targets of immune attack. Stem Cells 26, 1939–1950 (2008).
Masumoto, H. & Yamashita, J. K. Human iPS cell-engineered three-dimensional cardiac tissues perfused by capillary networks between host and graft. Inflamm. Regen. 10, 26 (2018).
Nelson, T. J. & Terzic, A. Induced pluripotent stem cells: an emerging theranostics platform. Clin. Pharmacol. Ther. 89, 648–650 (2011).
Shiba, Y. et al. Allogeneic transplantation of iPS cell-derived cardiomyocytes regenerates primate hearts. Nature 538, 388–391 (2016).
Tohyama, S. et al. Distinct metabolic flow enables large-scale purification of mouse and human pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes. Cell Stem Cell 12, 127–137 (2013).
Wu, F. F. et al. Generation of hepatobiliary organoids from human induced pluripotent stem cells. J. Hepatol. 70, 1145–1158 (2019).
Hartman, M. E., Dai, D. F. & Laflamme, M. A. Human pluripotent stem cells: prospects and challenges as a source of cardiomyocytes for in vitro modeling and cell-based cardiac repair. Adv. Drug. Deliv. Rev. 96, 3–17 (2016).
Ponikowski et al. Heart failure: preventing disease and death worldwide. Esc. Heart Fail. 1, 4–25 (2014).
Stoltz, J. F. et al. Organ reconstruction: dream or reality for the future. Biomed. Mater. Eng. 28, S121–S127 (2017).
Miyagawa, S. & Sawa, Y. Building a new strategy for treating heart failure using induced pluripotent stem cells. J. Cardiol. 72, 445–448 (2018).
Higuchi, T. et al. Functional and electrical integration of induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes in a myocardial infarction rat heart. Cell Transpl. 24, 2479 (2015).
Willems, E. et al. Small-molecule inhibitors of the Wnt pathway potently promote cardiomyocytes from human embryonic stem cell-derived mesoderm. Circ. Res. 109, 360–364 (2011).
Hom, J. et al. The permeability transition pore controls cardiac mitochondrial maturation and myocyte differentiation. Dev. Cell 21, 469–478 (2011).
Winter, J. L. et al. Effects of trimetazidine in nonischemic heart failure: a randomized study. J. Card. Fail. 20, 149–154 (2014).
Hilfiker-Kleiner, D., Landmesser, U. & Drexler, H. Molecular mechanisms in heart failure: focus on cardiac hypertrophy, inflammation, angiogenesis, and apoptosis. J. Am. Coll. Cardiol. 48, A56–A66 (2006).
Sampsa, P. et al. GATA transcription factors in the developing and adult heart. Cardiovasc. Res. 63, 196–207 (2004).
Akazawa, H. & Komuro, I. Cardiac transcription factor Csx/Nkx2-5: Its role in cardiac development and diseases. Pharmacol. Therapeut. 107, 252–268 (2005).
Aoki, M. et al. Therapeutic angiogenesis induced by HGF: Potential gene therapy for ischemic diseases. Atherosclerosis 151, 81–81 (2000).
Eschenhagen, T. et al. Cardiomyocyte regeneration: a consensus statement. Circulation 136, 680–686 (2017).
Vagnozzi, R. J., Maillet, M., Sargent, M. A., Khalil, H. & Molkentin, J. D. An acute immuneresponse underlies the benefit of cardiac stem-cell therapy. Nature 577, 405–409 (2019).
Kelner, G. S. et al. Lymphotactin: a cytokine that represents a new class of chemokine. Science 266, 1395–1399 (1994).
Lindsey, M. L. et al. Identifying the molecular and cellular signature of cardiac dilation following myocardial infarction. BBA-Mol. Basis. Dis. 1865, 1845–1852 (2019).
Matthias, L. et al. Local injection of stem cell factor (SCF) improves myocardial homing of systemically delivered c-kit + bone marrow-derived stem cells. Cardiovasc. Res. 1, 143–150 (2008).
Vantler, M. et al. PDGF-BB protects cardiomyocytes from apoptosis and improves contractile function of engineered heart tissue. J. Mol. Cell Cardiol. 48, 1316–1323 (2010).
Hasegawa, H. et al. Cardioprotective effects of granulocyte colony-stimulating factor in swine with chronic myocardial ischemia. J. Am. Coll. Cardiol. 47, 842–849 (2006).
Shiojima, I. et al. Role of akt signaling in vascular homeostasis and angiogenesis. Circ. Res. 90, 1243–1250 (2002).