Sự gia tăng Nedd4‐2 phụ thuộc vào canxi điều hòa sự phân hủy của kênh natri tim Nav1.5: ý nghĩa đối với suy tim

Acta Physiologica - Tập 221 Số 1 - Trang 44-58 - 2017
Ling Luo1, Feng Ning1, Yuan Du1, Bin‐Lin Song1, Deying Yang1, Samantha C. Salvage2, You Wang1, James A. Fraser2, Shetuan Zhang3, Aiguo Ma1,4,5, Tingzhong Wang1,4,5
1Department of Cardiovascular Medicine, First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an, China
2Physiological Laboratory, University of Cambridge, Cambridge, UK
3Department of Biomedical and Molecular Sciences, Queen's University, Kingston, Ontario, Canada
4Key Laboratory of Environment and Genes Related to Diseases, Xi’an Jiaotong University, Ministry of Education, Xi’an, China
5Key Laboratory of Molecular Cardiology, Xi'an, Shaanxi Province, China

Tóm tắt

Tóm tắtMục tiêuSự giảm chức năng/bộc lộ của kênh natri phụ thuộc vào điện thế (Nav1.5) tạo ra một cơ chế dẫn truyền chậm cho các rối loạn nhịp tim. Nedd4‐2, được kích hoạt bởi canxi, điều chỉnh post‐translational Nav1.5. Chúng tôi nhằm điều tra xem sự gia tăng canxi nội bào ([Ca2+]i) có làm giảm Nav1.5 thông qua Nedd4‐2 và vai trò của nó trong suy tim (HF).Phương phápSử dụng sự kết hợp giữa các phương pháp sinh hóa, điện sinh lý, tế bào và in vivo, chúng tôi đã thử nghiệm ảnh hưởng và cơ chế của canxi đối với Nedd4‐2 và ngược lại là Nav1.5.Kết quảSự gia tăng [Ca2+]i sau 24 giờ điều trị với ionomycin giảm mật độ dòng natri (INa) và protein Nav1.5 mà không làm thay đổi mRNA của nó ở cả tế bào cơ tim chuột con (NRCMs) và tế bào HEK 293 biểu hiện ổn định Nav1.5. Chất chelat canxi BAPTA‐AM đã khôi phục protein Nav1.5 bị giảm và INa trong các tế bào NRCMs đã được tiền điều trị bằng ionomycin. Nav1.5 bị giảm do vi khuẩn Nedd4‐2 và tiếp tục giảm sau 6 giờ điều trị ionomycin. Những tác động này không được quan sát thấy ở các tế bào đã chuyển gen biến thể không hoạt động về mặt xúc tác, Nedd4‐2 C801S, hoặc với mutant Y1977A‐Nav1.5 chứa motif kết nối Nedd4‐2 bị suy yếu. Hơn nữa, sự gia tăng [Ca2+]i cũng làm tăng Nedd4‐2, sự tương tác giữa Nedd4‐2 và Nav1.5, và sự ubiquitin hóa Nav1.5. Protein Nav1.5 bị giảm, trong khi Nedd4‐2 tăng lên trong tim chuột mô hình suy tim HF do quá tải thể tích, với sự tăng cường đồng vị trí của Nav1.5 với ubiquitin hoặc Nedd4‐2 như được chỉ định bởi nhuộm miễn dịch huỳnh quang. BAPTA‐AM đã cứu vớt protein Nav1.5 bị giảm, INa và tăng cường Nedd4‐2 trong các tế bào NRCMs phì đại do isoproterenol hoặc angiotensin II.Kết luậnSự gia tăng Nedd4‐2 do canxi trung gian điều chỉnh mức độ của Nav1.5 thông qua quá trình ubiquitin hóa. Nav1.5 bị điều chỉnh giảm và đồng vị trí với Nedd4‐2 và ubiquitin trong tim chuột bị suy. Những dữ liệu này gợi ý vai trò của Nedd4‐2 trong quá trình điều chỉnh giảm Nav1.5 ở HF.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

10.1093/cvr/cvr252

10.1038/nrcardio.2014.85

10.1007/s00424-007-0216-4

10.1093/eurjhf/hfp092

10.1161/CIRCULATIONAHA.105.534784

10.1161/CIRCRESAHA.114.305305

10.1161/CIRCRESAHA.115.305154

10.1161/CIRCEP.111.000206

10.1161/01.RES.0000136816.05109.89

10.1016/j.cardiores.2007.01.008

10.1513/pats.200909-096JS

10.1074/jbc.M113.461715

10.1074/jbc.M109.086405

10.1007/s00424-014-1469-3

10.1038/nrcardio.2012.145

10.1093/cvr/cvt141

10.1161/CIRCRESAHA.111.262337

10.1016/j.ceca.2015.05.002

10.1152/ajpheart.00793.2006

10.1161/CIRCRESAHA.108.191387

10.1152/ajpcell.00460.2004

10.1161/CIRCHEARTFAILURE.112.000123

10.1161/CIRCEP.113.000274

10.1152/ajpheart.01355.2007

10.1016/j.yjmcc.2012.05.003

Duff HJ, 1992, Class I and IV antiarrhythmic drugs and cytosolic calcium regulate mRNA encoding the sodium channel alpha subunit in rat cardiac muscle, Mol Pharmacol, 42, 570

10.1113/jphysiol.1995.sp020587

10.1093/cvr/cvn274

10.1101/cshperspect.a004242

10.3389/fphys.2012.00452

10.1161/CIRCRESAHA.114.301798

10.1016/j.yjmcc.2004.04.003

10.1161/CIRCULATIONAHA.111.044495

10.1152/ajpheart.00306.2013

10.1161/CIRCRESAHA.107.152918

10.1016/j.hrthm.2011.08.024

10.1161/CIRCRESAHA.111.253120

10.1152/ajpcell.00186.2007

10.1016/j.hrthm.2016.02.015

10.1161/01.RES.70.1.199

10.1161/hh0402.105177

10.1093/cvr/cvu120

10.1016/S0008-6363(98)00076-5

10.1007/s11010-013-1785-5

10.1161/01.CIR.0000118464.48959.1C

10.1007/978-1-4939-2572-8_12

Thông tin
Thông tin xuất bản

Acta Physiologica

Tập 221 Số 1

44-58

Thông tin tác giả