Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
CKS1B, biểu hiện quá mức trong bệnh lý ác tính, điều chỉnh sự phát triển và sự sống sót của bệnh đa u tủy qua các cơ chế phụ thuộc và không phụ thuộc vào SKP2 và p27Kip1
Tóm tắt
Biểu hiện quá mức của CKS1B, một gen nằm trong vùng khuếch đại tối thiểu giữa 153 đến 154 Mb của nhiễm sắc thể 1q21, liên quan đến tiên lượng kém trong bệnh đa u tủy (MM). CKS1B gắn kết và kích hoạt các kinase phụ thuộc cyclin và cũng tương tác với SKP2 để thúc đẩy việc ubiquitination và phân hủy proteasomal của p27Kip1. Biểu hiện quá mức của CKS1B hoặc SKP2 góp phần vào tăng cường vòng đời của p27Kip1, sự tăng sinh tế bào, và tiên lượng kém trong nhiều loại khối u. Sử dụng 4 dòng tế bào MM mang các chuyển đoạn kích hoạt MAF-, FGFR3/MMSET-, hay CCND1-, chúng tôi chỉ ra rằng việc truyền tải lentivirus shRNA nhắm vào CKS1B đã dẫn đến việc loại bỏ mRNA và protein CKS1B với sự ổn định đồng thời của p27Kip1, ngừng chu kỳ tế bào và apoptosis. Mặc dù việc giảm mức SKP2 qua shRNA và thể hiện cưỡng chế một dạng không bị phân hủy của p27Kip1 (p27T187A) dẫn đến ngừng chu kỳ tế bào, nhưng apoptosis chỉ ở mức vừa phải. Quan trọng là, trong khi việc giảm mức SKP2 hoặc biểu hiện quá mức p27T187A đã kích thích ngừng chu kỳ tế bào trong KMS28PE, một dòng tế bào MM có sự xóa bỏ biallelic của CDKN1B/p27Kip1, việc loại bỏ CKS1B đã dẫn đến apoptosis mạnh mẽ. Những dữ liệu này gợi ý rằng CKS1B ảnh hưởng đến sự phát triển và sống sót của tế bào myeloma thông qua các cơ chế phụ thuộc vào SKP2 và p27Kip1 cũng như các cơ chế không phụ thuộc khác, và rằng các chiến lược điều trị nhằm loại bỏ chức năng của CKS1B có thể hứa hẹn cho việc điều trị các bệnh có nguy cơ cao mà hiện tại không có liệu pháp hiệu quả.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Shaughnessy, A validated gene expression model of high-risk multiple myeloma is defined by deregulated expression of genes mapping to chromosome 1., 10.1182/blood-2006-07-038430
Hanamura, 2006, Frequent gain of chromosome band 1q21 in plasma cell dyscrasias detected by fluorescence in situ hybridization: incidence increases from MGUS to relapsed myeloma and is related to prognosis and disease progression following tandem stem cell transplantation., Blood, 108, 1724, 10.1182/blood-2006-03-009910
Sawyer, 1998, Jumping translocations of chromosome 1q in multiple myeloma: evidence for a mechanism involving decondensation of pericentromeric heterochromatin., Blood, 91, 1732, 10.1182/blood.V91.5.1732
Le Baccon, 2001, Novel evidence of a role for chromosome 1 pericentric heterochromatin in the pathogenesis of B-cell lymphoma and multiple myeloma., Genes Chromosomes Cancer, 32, 250, 10.1002/gcc.1189
Sawyer, 2005, Genomic instability in multiple myeloma: evidence for jumping segmental duplications of chromosome arm 1q., Genes Chromosomes Cancer, 42, 95, 10.1002/gcc.20109
Carrasco, 2006, High-resolution genomic profiles define distinct clinico-pathogenetic subgroups of multiple myeloma patients., Cancer Cell, 9, 313, 10.1016/j.ccr.2006.03.019
Sherr, 1999, CDK inhibitors: positive and negative regulators of G1phase progression., Genes Dev, 13, 1501, 10.1101/gad.13.12.1501
Bergsagel, 2005, Cyclin D dysregulation: an early and unifying pathogenic event in multiple myeloma., Blood, 106, 296, 10.1182/blood-2005-01-0034
Zojer, 2000, Deletion of 13q14 remains an independent adverse prognostic variable in multiple myeloma despite its frequent detection by interphase fluorescence in situ hybridization., Blood, 95, 1925, 10.1182/blood.V95.6.1925
Shaughnessy, 2003, Continuous absence of metaphase abnormalities especially of chromosome 13 and hypodiploidy assures long term survival in MM treated with Total Therapy I: interpreted in the context of gene expression profiling., Blood, 101, 3849, 10.1182/blood-2002-09-2873
Tasaka, 1997, Analysis of the p16INK4A, p15INK4B and p18INK4C genes in multiple myeloma., Br J Haematol, 96, 98, 10.1046/j.1365-2141.1997.8552482.x
Uchida, 2001, Hypermethylation of p16INK4A gene promoter during the progression of plasma cell dyscrasia., Leukemia, 15, 157, 10.1038/sj.leu.2401991
Zhang, 1998, Cdkn2a, the cyclin-dependent kinase inhibitor encoding p16INK4a and p19ARF, is a candidate for the plasmacytoma susceptibility locus, Pctr1., Proc Natl Acad Sci U S A, 95, 2429, 10.1073/pnas.95.5.2429
Tourigny, 2002, CDK inhibitor p18(INK4c) is required for the generation of functional plasma cells., Immunity, 17, 179, 10.1016/S1074-7613(02)00364-3
Kulkarni, 2002, Frequent inactivation of the cyclin-dependent kinase inhibitor p18 by homozygous deletion in multiple myeloma cell lines: ectopic p18 expression inhibits growth and induces apoptosis., Leukemia, 16, 127, 10.1038/sj.leu.2402328
Egan, 1998, Cyclin-stimulated binding of Cks proteins to cyclin-dependent kinases., Mol Cell Biol, 7, 3659, 10.1128/MCB.18.7.3659
Cardozo, 2004, The SCF ubiquitin ligase: insights into a molecular machine., Nat Rev Mol Cell Biol, 5, 739, 10.1038/nrm1471
Bloom, 2003, Deregulated degradation of the cdk inhibitor p27 and malignant transformation., Semin Cancer Biol, 13, 41, 10.1016/S1044-579X(02)00098-6
Filipits, 2003, Low p27Kip1 expression is an independent adverse prognostic factor in patients with multiple myeloma., Clin Cancer Res, 9, 820
Spruck, 2001, A CDK-independent function of mammalian Cks1: targeting of SCFSKP2 to the CDK inhibitor p27Kip1., Mol Cell, 7, 639, 10.1016/S1097-2765(01)00210-6
Ganoth, 2001, The cell-cycle regulatory protein Cks1 is required for SCFSKP2-mediated ubiquitinylation of p27., Nat Cell Biol, 3, 321, 10.1038/35060126
Kitajima, 2004, Role of Cks1 over-expression in oral squamous cell carcinomas: cooperation with SKP2 in promoting p27 degradation., Am J Pathol, 165, 2147, 10.1016/S0002-9440(10)63264-6
Masuda, 2003, Cyclin-dependent kinase 1 gene expression is associated with poor prognosis in gastric carcinoma., Clin Cancer Res, 9, 5693
Slotky, 2005, The expression of the ubiquitin ligase subunit Cks1 in human breast cancer., Breast Cancer Res, 7, 737, 10.1186/bcr1278
Shapira, 2005, The prognostic impact of the ubiquitin ligase subunits SKP2 and Cks1 in colorectal carcinoma., Cancer, 103, 1336, 10.1002/cncr.20917
Zhan, 2006, The molecular classification of multiple myeloma., Blood, 108, 2020, 10.1182/blood-2005-11-013458
Zhan, 2002, Global gene expression profiling of multiple myeloma, monoclonal gammopathy of undetermined significance, and normal bone marrow plasma cells., Blood, 99, 1745, 10.1182/blood.V99.5.1745
Tsai, 2005, RNA silencing of CKS1B induces G2/M arrest and apoptosis in human lung cancer cells., IUBMB Life, 8, 583, 10.1080/15216540500215531
Kudo, 2005, Small interfering RNA targeting of S phase kinase-interacting protein 2 inhibits cell growth of oral cancer cells by inhibiting p27 degradation., Mol Cancer Ther, 4, 471, 10.1158/1535-7163.MCT-04-0232
Zufferey, 1997, Multiply attenuated lentiviral vector achieves efficient gene delivery in vivo., Nat Biotechnol, 15, 871, 10.1038/nbt0997-871
Kyle, 2003, Monoclonal gammopathies of undetermined significance: a review., Immunol Rev, 194, 112, 10.1034/j.1600-065X.2003.00056.x
Fonseca, 2006, Prognostic value of chromosome 1q21 gain by fluorescent in situ hybridization and increase CKS1B expression in myeloma., Leukemia, 11, 2034, 10.1038/sj.leu.2404403
Chang, 2006, Multiple myeloma patients with CKS1B gene amplification have a shorter progression-free survival post-autologous stem cell transplantation., Br J Haematol, 135, 486, 10.1111/j.1365-2141.2006.06325.x
Yu, 2005, A kinase-independent function of Cks1 and Cdk1 in regulation of transcription., Mol Cell, 17, 145, 10.1016/j.molcel.2004.11.020
Yaccoby, 2004, Cancer and the microenvironment: myeloma osteoclast-interactions as a model., Cancer Res, 64, 2016, 10.1158/0008-5472.CAN-03-1131