Điều trị ba thành phần Budesonide/glycopyrronium/formoterol fumarate ngăn ngừa huyết áp phổi cao trong mô hình chuột mắc bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính thông qua việc không hoạt hóa NFκB
Tóm tắt
Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) là một vấn đề sức khỏe gây ra tử vong, thường do sự phát triển của huyết áp phổi cao (PH). Trong nghiên cứu này, bằng cách sử dụng mô hình chuột về bệnh khí phế thũng do elastase gây nên qua đường nội khí quản, thể hiện ba giai đoạn khác nhau của COPD, chúng tôi đã tìm cách quan sát xem điều trị ba thành phần budesonide/glycopyrronium/formoterol fumarate (BGF) có thể ngăn ngừa COPD-PH bên cạnh việc làm giảm tiến triển của COPD hay không.
Chúng tôi đã sử dụng mô hình chuột khí phế thũng do elastase gây ra qua đường nội khí quản và thực hiện các thí nghiệm trong ba giai đoạn minh họa sự tiến triển của COPD: viêm (1 ngày sau khi tiêm elastase), khí phế thũng (3 tuần sau khi tiêm elastase) và PH (4 tuần sau khi tiêm elastase), trong khi các liệu pháp BGF và các nhóm đối chứng (dung môi, một loại thuốc và hai loại thuốc kết hợp) được bắt đầu trước khi tiêm elastase (giai đoạn viêm), vào ngày 7 (khí phế thũng), hoặc vào ngày 14 (giai đoạn PH). Các phân tích kiểu hình đã được thực hiện ở mỗi giai đoạn. In vitro, các tế bào A549 hoặc các tế bào nội mô phổi chuột (MLEC) được điều trị với TNFα với/không có điều trị BGF để phân tích sự thay đổi trong tín hiệu NFκB và sự biểu hiện cytokine.
Chúng tôi quan sát thấy sự giảm đáng kể các kiểu hình proinflammatory được ghi nhận trong phổi và dịch rửa phế quản phế nang (BALF) 1 ngày sau khi tiêm elastase ở các chuột điều trị BGF so với các chuột chỉ tiêm elastase (tỷ lệ neutrophil trong BALF, p = 0.0011 cho PBS/Dung môi so với PBS/Elastase, p = 0.0161 cho PBS/Elastase so với BGF). Ngược lại, chỉ có điều trị BGF mới làm cải thiện đáng kể cấu trúc phổi có khí phế thũng do elastase gây ra và tình trạng bão hòa sau ba tuần tiêm elastase (điểm giao tuyến trung bình, p = 0.0156 cho PBS/Dung môi so với PBS/Elastase, p = 0.0274 cho PBS/Elastase so với BGF). Hơn nữa, điều trị BGF ngăn ngừa sự phát triển COPD-PH, như được thể hiện qua các cải thiện trong kiểu hình huyết động và mô học bốn tuần sau điều trị elastase (áp lực tâm thu thất phải, p = 0.0062 cho PBS/Dung môi so với PBS/Elastase, p = 0.027 cho PBS/Elastase so với BGF). Về mặt phân tử, BGF hoạt động bằng cách ngăn chặn sự phosphoryl hóa NFκB-p65 và sau đó giảm sự biểu hiện mRNA của các cytokine proinflammatory trong cả tế bào biểu mô phế nang và tế bào nội mô phổi.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Blanco I, Diego I, Bueno P, et al. Geographic distribution of COPD prevalence in the world displayed by Geographic Information System maps. Eur Respir J. 2019;54:1900610. https://doi.org/10.1183/13993003.00610-2019.
Quaderi SA, Hurst JR. The unmet global burden of COPD. Glob Health Epidemiol Genomics. 2018;3:e4–e4. https://doi.org/10.1017/gheg.2018.1.
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD). https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/chronic-obstructive-pulmonary-disease-(copd). Accessed 15 Dec 2021.
Vizza CD, Hoeper MM, Huscher D, et al. Pulmonary hypertension in patients with COPD: results from the comparative, prospective registry of newly initiated therapies for pulmonary hypertension (COMPERA). Chest. 2021;160:678–89. https://doi.org/10.1016/j.chest.2021.02.012.
Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2009. https://doi.org/10.1016/J.JACC.2009.04.012.
Groth A, Vrugt B, Brock M, et al. Inflammatory cytokines in pulmonary hypertension. Respir Res. 2014;15:47. https://doi.org/10.1186/1465-9921-15-47.
Zakynthinos E, Daniil Z, Papanikolaou J, et al. Pulmonary hypertension in COPD: pathophysiology and therapeutic targets. Curr Drug Targets. 2011;12:501–13. https://doi.org/10.2174/138945011794751483.
Oliveira MV, Abreu SC, Padilha GA, et al. Characterization of a mouse model of emphysema induced by multiple instillations of low-dose elastase. Front Physiol. 2016;7:457. https://doi.org/10.3389/fphys.2016.00457.
Opitz I, Ulrich S. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease and emphysema patients: prevalence, therapeutic options and pulmonary circulatory effects of lung volume reduction surgery. J Thorac Dis. 2018;10:S2763–74. https://doi.org/10.21037/jtd.2018.07.63.
Klinger JR, Elliott CG, Levine DJ, et al. Therapy for pulmonary arterial hypertension in adults. Chest. 2019;155:565–86. https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.11.030.
Ferguson GT, Rabe KF, Martinez FJ, et al. Triple therapy with budesonide/glycopyrrolate/formoterol fumarate with co-suspension delivery technology versus dual therapies in chronic obstructive pulmonary disease (KRONOS): a double-blind, parallel-group, multicentre, phase 3 randomised controlled tr. Lancet Respir Med. 2018;6:747–58. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30327-8.
Wright JL, Zhou S, Churg A. Pulmonary hypertension and vascular oxidative damage in cigarette smoke exposed eNOS−/− mice and human smokers. Inhal Toxicol. 2012;24:732–40. https://doi.org/10.3109/08958378.2012.715698.
Lechartier B, Berrebeh N, Huertas A, et al. Phenotypic diversity of vascular smooth muscle cells in pulmonary arterial hypertension: implications for therapy. Chest. 2021. https://doi.org/10.1016/j.chest.2021.08.040.
Li M, Qian M, Kyler K, et al. Endothelial-vascular smooth muscle cells interactions in atherosclerosis. Front Cardiovasc Med. 2018;5:151. https://doi.org/10.3389/fcvm.2018.00151.
Sprague AH, Khalil RA. Inflammatory cytokines in vascular dysfunction and vascular disease. Biochem Pharmacol. 2009;78:539–52. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2009.04.029.
Barberà JA, Blanco I. Pulmonary hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Drugs. 2009;69:1153–71. https://doi.org/10.2165/00003495-200969090-00002.
Bernhagen J. A new cytokine target for chronic obstructive pulmonary disease? EBioMedicine. 2021. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103479.
Burger CD. Pulmonary hypertension in COPD: a review and consideration of the role of arterial vasodilators. COPD J Chronic Obstr Pulm Dis. 2009;6:137–44. https://doi.org/10.1080/15412550902754252.
Li L, Wei C, Kim I-K, et al. Inhibition of nuclear factor-κB in the lungs prevents monocrotaline-induced pulmonary hypertension in mice. Hypertension. 2014;63:1260–9. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.03220.
Price LC, Caramori G, Perros F, et al. Nuclear factor κ-B is activated in the pulmonary vessels of patients with end-stage idiopathic pulmonary arterial hypertension. PLoS ONE. 2013. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0075415.
Zuo ZT, Ma Y, Sun Y, et al. Role of TLR4/NF-κB signalling pathway in pulmonary arterial hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Coll Physicians Surg Pak. 2020;30:568–73. https://doi.org/10.29271/jcpsp.2020.06.568.
Selvarajah S, Todd I, Tighe PJ, et al. Multiple circulating cytokines are coelevated in chronic obstructive pulmonary disease. Mediators Inflamm. 2016;2016:3604842. https://doi.org/10.1155/2016/3604842.
Barnes PJ. The cytokine network in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Cell Mol Biol. 2009;41:631–8. https://doi.org/10.1165/rcmb.2009-0220TR.
Takata F, Tominaga K, Koga M, et al. Elevated permeability of the blood–brain barrier in mice intratracheally administered porcine pancreatic elastase. J Pharmacol Sci. 2015;129:78–81. https://doi.org/10.1016/j.jphs.2015.08.008.
Umezawa K, Nagano T, Kobayashi K, et al. Phospholipase Cε plays a crucial role in neutrophilic inflammation accompanying acute lung injury through augmentation of CXC chemokine production from alveolar epithelial cells. Respir Res. 2019;20:9. https://doi.org/10.1186/s12931-019-0975-4.
Crowley G, Kwon S, Caraher EJ, et al. Quantitative lung morphology: semi-automated measurement of mean linear intercept. BMC Pulm Med. 2019;19:206. https://doi.org/10.1186/s12890-019-0915-6.
Ryanto GRT, Ikeda K, Miyagawa K, et al. An endothelial activin A-bone morphogenetic protein receptor type 2 link is overdriven in pulmonary hypertension. Nat Commun. 2021;12:1720. https://doi.org/10.1038/s41467-021-21961-3.
Culley MK, Zhao J, Tai YY, et al. Frataxin deficiency promotes endothelial senescence in pulmonary hypertension. J Clin Invest. 2021. https://doi.org/10.1172/JCI136459.
Wang Y, Pandey RN, York AJ, et al. The EYA3 tyrosine phosphatase activity promotes pulmonary vascular remodeling in pulmonary arterial hypertension. Nat Commun. 2019;10:4143. https://doi.org/10.1038/s41467-019-12226-1.
Bouvard C, De Arcangelis A, Dizier B, et al. Tie2-dependent knockout of α6 integrin subunit in mice reduces post-ischaemic angiogenesis. Cardiovasc Res. 2012;95:39–47. https://doi.org/10.1093/cvr/cvs153.
Nathan SD, Barbera JA, Gaine SP, et al. Pulmonary hypertension in chronic lung disease and hypoxia. Eur Respir J. 2019;53:1801914. https://doi.org/10.1183/13993003.01914-2018.
Barnes PJ. Inflammatory mechanisms in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol. 2016;138:16–27. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2016.05.011.
Pugliese SC, Poth JM, Fini MA, et al. The role of inflammation in hypoxic pulmonary hypertension: from cellular mechanisms to clinical phenotypes. Am J Physiol Cell Mol Physiol. 2015;308:L229–52. https://doi.org/10.1152/ajplung.00238.2014.
Mussbacher M, Salzmann M, Brostjan C, et al. Cell Type-Specific Roles of NF-κB Linking Inflammation and Thrombosis. Front Immunol. 2019. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00085.
Schuliga M. NF-kappaB signaling in chronic inflammatory airway disease. Biomolecules. 2015;5:1266–83. https://doi.org/10.3390/biom5031266.
Price LC, Caramori G, Perros F, et al. Nuclear factor κ-B is activated in the pulmonary vessels of patients with end-stage idiopathic pulmonary arterial hypertension. PLoS ONE. 2013;8: e75415. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0075415.
Grumbach I, Chen W, Mertens S, et al. A negative feedback mechanism involving nitric oxide and nuclear factor kappa-B modulates endothelial nitric oxide synthase transcription. J Mol Cell Cardiol. 2005;39:595–603. https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2005.06.012.
Schmidt D, Textor B, Pein OT, et al. Critical role for NF-κB-induced JunB in VEGF regulation and tumor angiogenesis. EMBO J. 2007;26:710–9. https://doi.org/10.1038/sj.emboj.7601539.
Csoma B, Bikov A, Nagy L, et al. Dysregulation of the endothelial nitric oxide pathway is associated with airway inflammation in COPD. Respir Res. 2019;20:156. https://doi.org/10.1186/s12931-019-1133-8.
Voelkel NF, Gomez-Arroyo J. The role of vascular endothelial growth factor in pulmonary arterial hypertension. The angiogenesis paradox. Am J Respir Cell Mol Biol. 2014;51:474–84. https://doi.org/10.1165/rcmb.2014-0045TR.
Wilson SJ, Wallin A, Della-Cioppa G, et al. Effects of budesonide and formoterol on NF-κ B, adhesion molecules, and cytokines in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:1047–52. https://doi.org/10.1164/ajrccm.164.6.2010045.
Yamada M, Ichinose M. The cholinergic pathways in inflammation: a potential pharmacotherapeutic target for COPD. Front Pharmacol. 2018. https://doi.org/10.3389/fphar.2018.01426.
Taylor DR. Interactions between corticosteroids and beta agonists. Thorax. 2000;55:595–602. https://doi.org/10.1136/thorax.55.7.595.
Gunen H, Hacievliyagil SS, Yetkin O, et al. The role of nebulised budesonide in the treatment of exacerbations of COPD. Eur Respir J. 2007;29:660–7. https://doi.org/10.1183/09031936.00073506.
Li Z, Jiang J, Gao S. Potential of C-X-C motif chemokine ligand 1/8/10/12 as diagnostic and prognostic biomarkers in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Clin Respir J. 2021;15:1302–9. https://doi.org/10.1111/crj.13421.
Gilowska I. CXCL8 (interleukin 8)—the key inflammatory mediator in chronic obstructive pulmonary disease? Postepy Hig Med Dosw. 2014;68:842–50. https://doi.org/10.5604/17322693.1109219.
Rincon M, Irvin CG. Role of IL-6 in asthma and other inflammatory pulmonary diseases. Int J Biol Sci. 2012;8:1281–90. https://doi.org/10.7150/ijbs.4874.
Steiner MK, Syrkina OL, Kolliputi N, et al. Interleukin-6 overexpression induces pulmonary hypertension. Circ Res. 2009;104:236–44. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.108.182014.
Al-Salama ZT, Frampton JE. Glycopyrronium/Formoterol: a review in COPD. Drugs. 2019;79:1455–66. https://doi.org/10.1007/s40265-019-01186-x.
Ogawa A, Nakamura K, Mizoguchi H, et al. Prednisolone ameliorates idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183:139–40. https://doi.org/10.1164/ajrccm.183.1.139.
Price LC, Shao D, Meng C, et al. Dexamethasone induces apoptosis in pulmonary arterial smooth muscle cells. Respir Res. 2015;16:114. https://doi.org/10.1186/s12931-015-0262-y.