Blinatumomab Kết Hợp với Các Chất Ức Chế Điểm Kiểm Soát Miễn Dịch PD-1 và CTLA-4 Ở Bệnh Nhân Người Lớn Bị Leukemia Bạch Cầu Cấp Tìm Tái Phát (R/R) CD19 Dương Tính: Kết Quả Ban Đầu Của Một Nghiên Cứu Giai Đoạn I

Blood - Tập 132 - Trang 557 - 2018
Jonathan Webster1, Marlise R. Luskin2, Gabrielle T. Prince3, Amy E. DeZern1, Daniel J. DeAngelo2, Mark J. Levis3, Amanda Blackford4, Elad Sharon5, Howard Streicher6, Leo Luznik7, Ivana Gojo1
1Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Johns Hopkins University, Baltimore, MD
2Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA
3Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD
4Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD
5National Cancer Institute, Bethesda, MD
6Cancer Therapy Evaluation Program, National Cancer Institute, Bethesda, MD
7Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Ctr., Baltimore, MD

Tóm tắt

Tóm tắt Đặt vấn đề: Blinatumomab, một kháng thể kết hợp hai dị thể CD19/CD3, dẫn đến kết quả cải thiện ở bệnh nhân bị bạch cầu cấp CD19+ tái phát/refractory (R/R) so với hóa trị tiêu chuẩn. Tuy nhiên, hầu hết bệnh nhân trưởng thành không đạt được tình trạng thuyên giảm hoàn toàn (CR) với blinatumomab, và thời gian thuyên giảm trung vị chỉ là 7.3 tháng. Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã cho thấy biểu hiện PD-L1 trên các khối u bạch cầu ở bệnh nhân không đáp ứng hoặc tái phát sau khi đáp ứng với blinatumomab tăng đáng kể. Thêm vào đó, biểu hiện của các dấu hiệu mệt mỏi PD-1 và TIM-3 trên các tế bào T CD3+ trong tủy xương (BM) là cao hơn nhiều ở bệnh nhân ALL so với nhóm đối chứng. Việc kết hợp chặn PD-1 +/- chặn CTLA-4 với blinatumomab và các tế bào bạch cầu ALL trong ống nghiệm dẫn đến gia tăng sự phát triển của tế bào T và tăng cường độc tính có thể nhờ vào blinatumomab (Feucht et al, Oncotarget 2016). Do đó, việc chặn các con đường đồng ức chế đại diện cho một chiến lược khả thi để tăng cường hiệu quả của blinatumomab. Chúng tôi mô tả các kết quả ban đầu của một nghiên cứu đa trung tâm giai đoạn I kết hợp blinatumomab với các kháng thể đơn dòng nhắm mục tiêu PD-1 (nivolumab) +/- CTLA-4 (ipilimumab) ở bệnh nhân R/R CD19+ ALL. Phương pháp: Nghiên cứu giai đoạn I này đánh giá tính an toàn và khả năng chịu đựng (MTD) của blinatumomab kết hợp với nivolumab +/- ipilimumab sử dụng thiết kế 3+3. Bệnh nhân từ 16 tuổi trở lên bị R/R CD19+ leukemia B cấp tính hoặc bạch cầu nhiều dòng (MPAL) đủ điều kiện tham gia, bao gồm cả những bệnh nhân đã có điều trị blinatumomab trước đó và/hoặc đã ghép tế bào gốc đồng loại (allo-SCT). Bệnh nhân từ 60 tuổi trở lên có thể chưa được điều trị và những bệnh nhân từ 16-21 tuổi phải R/R sau ít nhất 2 dòng điều trị. Thử nghiệm bắt đầu ở mức liều (DL) A1 (Hình 1). Khi xác định MTD cho sự kết hợp giữa blinatumomab và nivolumab, sự gia tăng liều sẽ thêm ipilimumab (DLB1). Bệnh nhân có thể nhận tối đa 5 chu trình blinatumomab và 1 năm nivolumab/ipilimumab. Bệnh nhân đạt được CR có thể tiếp tục trong quá trình ghép tế bào gốc đồng loại allo-SCT. Bệnh nhân bị loại khỏi nghiên cứu trong thời gian dẫn đầu blinatumomab (ngày 1-10) sẽ được thay thế. Kết quả: Tính đến ngày 31 tháng 7 năm 2018, 8 bệnh nhân trưởng thành (4 nam/4 nữ) đã được ghi danh tại DLA1. Tuổi trung vị là 55 (khoảng, 25-75) và tỷ lệ khối lượng BM bạch cầu cơ bản là 73% (khoảng, 8-98%). Các đặc điểm cơ bản đã được trình bày ở Hình 2. Bảy bệnh nhân đã nhận điều trị cytoreduction trước khi điều trị (6 chỉ steroid và 1 steroid + Cytoxan). Hai bệnh nhân đã được điều trị bằng blinatumomab trước đó đã bị rút khỏi nghiên cứu trong thời gian dẫn đầu blinatumomab (1 do tràn dịch màng tim G3 do tiến triển bệnh và 1 do tăng bilirubin máu G3). Trong số 5 bệnh nhân đã nhận nivolumab cho đến nay, các tác dụng phụ không huyết học liên quan đến thuốc có độ nặng từ mức độ 3 trở lên bao gồm tăng AST (20%), ALT (20%), amylase (20%) và lipase (G4, 20%); hạ phốt pho huyết (20%); phát ban (20%); phản ứng liên quan đến truyền dịch (G4, 20%); và hạ huyết áp (20%). Tăng AST, ALT, amylase và lipase xảy ra trước khi dùng nivolumab và đã tự khỏi. Một bệnh nhân đã bị loại khỏi nghiên cứu do có phản ứng liên quan đến truyền dịch G4 sau liều nivolumab thứ 2 mà được coi là DLT. Một bệnh nhân trong tình trạng CR phát triển giảm bạch cầu hạt G4 trong chu kỳ 2 + 3 nhưng đã hồi phục tự phát. Trong số 5 bệnh nhân có thể đánh giá, 4 (80%) đạt được CR mà không có MRD (2 sau 1 chu kỳ và 2 sau 2 chu kỳ blinatumomab) với 3 tình trạng thuyên giảm tiếp tục (thời gian theo dõi trung vị 5 tháng) và 1 tái phát ngoại tủy vào ngày 125. Dữ liệu về các dấu hiệu sinh học bao gồm sự thay đổi trong các phân nhóm tế bào T trong cả BM và PB, và sự biểu hiện của các phân tử đồng tín hiệu sẽ được trình bày. Kết luận: Liệu pháp kết hợp blinatumomab và nivolumab trong R/R ALL là khả thi với độc tính chấp nhận được. Tỷ lệ CR âm tính với MRD là 80% mặc dù bệnh nhân đã được điều trị trước đó nhiều với gánh nặng bệnh lý cơ bản đáng kể. Bệnh nhân cuối cùng được điều trị tại DLA1 đang trong quá trình điều trị trước khi tăng liều để bao gồm ipilimumab.

Từ khóa


Thông tin
Thông tin xuất bản

Blood

Tập 132

557

Thông tin tác giả