BAY 43-9006 Thể hiện hoạt động chống khối u bằng đường uống rộng rãi và nhắm vào con đường RAF/MEK/ERK và các protein kinase tyrosine thụ thể liên quan đến sự tiến triển khối u và sự tạo mạch
Tóm tắt
Đường dẫn tín hiệu RAS/RAF là một trung gian quan trọng trong sự phát triển tế bào khối u và sự hình thành mạch. BAY 43-9006, một hợp chất ure hai vòng mới, là một chất ức chế mạnh Raf-1, một thành viên của đường dẫn tín hiệu RAF/MEK/ERK. Các đặc tính bổ sung cho thấy BAY 43-9006 ức chế cả hoạt động BRAF kiểu hoang dã và đột biến V599E trong ống nghiệm. Hơn nữa, BAY 43-9006 cho thấy hoạt động đáng kể chống lại một số thụ thể protein kinase tyrosine tham gia vào sự tạo mạch và sự tiến triển của khối u, bao gồm thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGFR)-2, VEGFR-3, thụ thể yếu tố tăng trưởng tiểu cầu β, Flt-3 và c-KIT. Trong các thử nghiệm cơ chế tế bào, BAY 43-9006 thể hiện sự ức chế con đường kinase được kích hoạt bởi chất gây tăng sinh trong các dòng tế bào khối u đại tràng, tụy và vú biểu hiện KRAS đột biến hoặc BRAF kiểu hoang dã hoặc đột biến, trong khi các dòng tế bào ung thư phổi không tế bào nhỏ biểu hiện KRAS đột biến không nhạy cảm với việc ức chế con đường kinase được kích hoạt bởi chất gây tăng sinh của BAY 43-9006. Sự ức chế mạnh mẽ của sự tự phosphoryl hóa thụ thể tế bào VEGFR-2, thụ thể yếu tố tăng trưởng tiểu cầu β và VEGFR-3 cũng được quan sát thấy đối với BAY 43-9006. Liều dùng BAY 43-9006 một lần mỗi ngày cho thấy hoạt động chống khối u phổ rộng trong các mô hình khối u giả lập đại tràng, vú và ung thư phổi không tế bào nhỏ. Khảo sát hóa mô miễn dịch cho thấy có sự liên quan chặt chẽ giữa việc ức chế sự phát triển khối u và việc ức chế sự phosphoryl hóa của các kinase ngoại bào có tín hiệu điều chỉnh (ERKs) 1/2 trong hai trong ba mô hình giả lập được kiểm tra, phù hợp với việc ức chế đường dẫn RAF/MEK/ERK trong một số nhưng không phải tất cả các mô hình. Phân tích bổ sung về mật độ vi mạch và diện tích vi mạch trong các lát mô khối u giống nhau bằng cách sử dụng kháng thể chống CD31 chuột cho thấy sự ức chế đáng kể sự tạo mạch trong cả ba mô hình giả lập. Dữ liệu này chứng minh rằng BAY 43-9006 là một chất ức chế kinase RAF và VEGFR hai hành động mới nhắm vào sự phát triển tế bào khối u và sự hình thành mạch khối u.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Zwick E, Bange J, Ullrich A Receptor tyrosine kinases as targets for anticancer drugs. Trends Mol Med 2002;8:17-23.
Herrera R, Sebolt-Leopold JS Unraveling the complexities of the Raf/MAP kinase pathway for pharmacological intervention. Trends Mol Med 2002;8:S27-31.
Marshall CJ MAP kinase kinase kinase, MAP kinase kinase and MAP kinase. Curr Opin Genet Dev 1994;4:82-9.
Magne N, Fischel JL, Dubreuil A, et al Influence of epidermal growth factor receptor (EGFR), p53 and intrinsic MAP kinase pathway status of tumour cells on the antiproliferative effect of ZD1839. Br J Cancer 2002;86:1518-23.
Barnes CJ, Bagheri-Yarmand R, Mandal M, et al Suppression of epidermal growth factor receptor, mitogen-activated protein kinase, and Pak1 pathways and invasiveness of human cutaneous squamous cancer cells by the tyrosine kinase inhibitor ZD1839 (Iressa). Mol Cancer Ther 2003;2:345-51.
Lokker NA, Sullivan CM, Hollenbach SJ, Israel MA, Giese NA Platelet-derived growth factor (PDGF) autocrine signaling regulates survival and mitogenic pathways in glioblastoma cells: evidence that the novel PDGF-C and PDGF-D ligands may play a role in the development of brain tumors. Cancer Res 2002;62:3729-35.
Doanes AM, Hegland DD, Sethi R, Kovesdi I, Bruder JT, Finkel T VEGF stimulates MAPK through a pathway that is unique for receptor tyrosine kinases. Biochem Biophys Res Commun 1999;255:545-8.
Meadows KN, Bryant P, Pumiglia K Vascular endothelial growth factor induction of the angiogenic phenotype requires Ras activation. J Biol Chem 2001;276:49289-98.
Davies H, Bignell GR, Cox C, et al Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature (Lond.) 2002;417:949-54.
Kimura ET, Nikiforova MN, Zhu Z, Knauf JA, Nikiforov YE, Fagin JA High prevalence of BRAF mutations in thyroid cancer: genetic evidence for constitutive activation of the RET/PTC-RAS-BRAF signaling pathway in papillary thyroid carcinoma. Cancer Res 2003;63:1454-7.
Rajagopalan H, Bardelli A, Lengauer C, Kinzler KW, Vogelstein B, Velculescu VE Tumorigenesis: RAF/RAS oncogenes and mismatch-repair status. Nature (Lond.) 2002;418:934
Hingorani SR, Jacobetz MA, Robertson GP, Herlyn M, Tuveson DA Suppression of BRAF(V599E) in human melanoma abrogates transformation. Cancer Res 2003;63:5198-202.
Wellbrock C, Ogilvie L, Hedley D, et al V599EB-RAF is an oncogene in melanocytes. Cancer Res 2004;64:2338-42.
Alavi A, Hood JD, Frausto R, Stupack DG, Cheresh DA Role of Raf in vascular protection from distinct apoptotic stimuli. Science (Wash. DC) 2003;301:94-6.
Hood JD, Bednarski M, Frausto R, et al Tumor regression by targeted gene delivery to the neovasculature. Science (Wash. DC) 2002;296:2404-7.
Wojnowski L, Zimmer AM, Beck TW, et al Endothelial apoptosis in Braf-deficient mice. Nat Genet 1997;16:293-7.
Huser M, Luckett J, Chiloeches A, et al MEK kinase activity is not necessary for Raf-1 function. EMBO J 2001;20:1940-51.
Bergers G, Song S, Meyer-Morse N, Bergsland E, Hanahan D Benefits of targeting both pericytes and endothelial cells in the tumor vasculature with kinase inhibitors. J Clin Investig 2003;111:1287-95.
Yang JC, Haworth L, Sherry RM, et al A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003;349:427-34.
Wood JM, Bold G, Buchdunger E, et al PTK787/ZK 222584, a novel and potent inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases, impairs vascular endothelial growth factor-induced responses and tumor growth after oral administration. Cancer Res 2000;60:2178-89.
Wedge SR, Ogilvie DJ, Dukes M, et al ZD6474 inhibits vascular endothelial growth factor signaling, angiogenesis, and tumor growth following oral administration. Cancer Res 2002;62:4645-55.
Mendel DB, Laird AD, Xin X, et al In vivo antitumor activity of SU11248, a novel tyrosine kinase inhibitor targeting vascular endothelial growth factor and platelet-derived growth factor receptors: determination of a pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship. Clin Cancer Res 2003;9:327-37.
Adams J, Huang P, Patrick D A strategy for the design of multiplex inhibitors for kinase-mediated signalling in angiogenesis. Curr Opin Chem Biol 2002;6:486-92.
Laird AD, Cherrington JM Small molecule tyrosine kinase inhibitors: clinical development of anticancer agents. Expert Opin Investig Drugs 2003;12:51-64.
Lyons JF, Wilhelm S, Hibner B, Bollag G Discovery of a novel Raf kinase inhibitor. Endocr Relat Cancer 2001;8:219-25.
Bold G, Altmann KH, Frei J, et al New anilinophthalazines as potent and orally well absorbed inhibitors of the VEGF receptor tyrosine kinases useful as antagonists of tumor-driven angiogenesis. J Med Chem 2000;43:2310-23.
Crews CM, Alessandrini AA, Erikson RL Mouse Erk-1 gene product is a serine/threonine protein kinase that has the potential to phosphorylate tyrosine. Proc Natl Acad Sci USA 1991;88:8845-9.
Qiu H, Miller WT Regulation of the nonreceptor tyrosine kinase Brk by autophosphorylation and by autoinhibition. J Biol Chem 2002;277:34634-41.
Wilhelm S, Housley T, Kennure N A novel diphenylurea raf kinase inhibitor (RKI) blocks the Raf/MEK/ERK pathway in tumor cells. Proc Am Assoc Cancer Res 2001;42:923
Wan P, Garnett M, Roe S, et al Mechanism of activation of the RAF-ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF. Cell 2004;116:855-867.
Brummer T, Shaw PE, Reth M, Misawa Y Inducible gene deletion reveals different roles for B-Raf and Raf-1 in B-cell antigen receptor signaling. EMBO J 2002;21:5611-22.
Trivedi N, Sharma A, Zimmerman M, Smith C, Tuveson D, Robertson G Inhibition of BRAF activity by the Raf kinase inhibitor BAY 43-9006 inhibits melanoma tumor development. Proc Am Assoc Cancer Res 2004;45:887