Tăng cường khả năng di chuyển và hiệu quả chống u của tế bào CAR T bằng cách chặn sự định vị của Protein Kinase A
Tóm tắt
Những liệu pháp chống khối u dựa trên việc truyền tế bào T biểu hiện thụ thể kháng nguyên lai (tế bào CAR T) vẫn còn tương đối kém hiệu quả đối với các khối u rắn, do sự hiện diện của các yếu tố ức chế miễn dịch (như prostaglandin E2 (PGE2) và adenosine) và khả năng di chuyển kém của tế bào T. PGE2 và adenosine kích hoạt protein kinase A (PKA), sau đó ức chế việc kích hoạt thụ thể tế bào T (TCR). Quy trình ức chế này yêu cầu PKA phải định vị tại hội tụ miễn dịch thông qua việc liên kết với protein màng ezrin. Chúng tôi đã tạo ra tế bào CAR T biểu hiện một peptide nhỏ gọi là “disruptor đơn vị điều hòa I” (RIAD) để ức chế sự kết hợp của PKA với ezrin, từ đó làm giảm những tác động tiêu cực của PKA lên việc kích hoạt TCR. Sau khi tiếp xúc với PGE2 hoặc adenosine trong ống nghiệm, tế bào CAR-RIAD cho thấy tín hiệu TCR gia tăng, giải phóng nhiều cytokine hơn và thể hiện khả năng tiêu diệt tế bào u tốt hơn so với tế bào CAR T. Khi được tiêm vào chuột mang u, hiệu quả chống u của tế bào CAR-RIAD của chuột và người đã được gia tăng so với tế bào CAR T, do sự kháng lại tình trạng suy giảm chức năng do u gây ra và sự xâm nhập của tế bào T vào các khối u đã hình thành. Các thử nghiệm in vitro tiếp theo cho thấy cả tế bào CAR-RIAD của chuột và người đều di chuyển hiệu quả hơn so với tế bào CAR trong phản ứng với chemokine CXCL10 và cũng có độ bám dính tốt hơn với các chất nền khác nhau. Như vậy, việc bổ sung tế bào RIAD vào tế bào CAR T chuyển giao một cách thụ động tăng cường hiệu quả của chúng bằng cách nâng cao chức năng hiệu ứng và cải thiện khả năng di chuyển đến các vị trí khối u. Chiến lược điều trị này, vì thế, cho thấy tiềm năng ứng dụng lâm sàng trong điều trị các khối u rắn. Cancer Immunol Res; 4(6); 541–51. ©2016 AACR.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Porter, 2011, Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia, N Engl J Med, 365, 725, 10.1056/NEJMoa1103849
Kalos, 2011, T cells with chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced leukemia, Sci Transl Med, 3, 95ra73, 10.1126/scitranslmed.3002842
Grupp, 2013, Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia, N Engl J Med, 368, 1509, 10.1056/NEJMoa1215134
Gilham, 2012, CAR-T cells and solid tumors: tuning T cells to challenge an inveterate foe, Trends Mol Med, 18, 377, 10.1016/j.molmed.2012.04.009
Lipowska-Bhalla, 2012, Targeted immunotherapy of cancer with CAR T cells: achievements and challenges, Cancer Immunol Immunother, 61, 953, 10.1007/s00262-012-1254-0
Gajewski, 2007, Failure at the effector phase: immune barriers at the level of the melanoma tumor microenvironment, Clin Cancer Res, 13, 5256, 10.1158/1078-0432.CCR-07-0892
Baitsch, 2012, The three main stumbling blocks for anticancer T cells, Trends Immunol, 33, 364, 10.1016/j.it.2012.02.006
Gajewski, 2013, Cancer immunotherapy strategies based on overcoming barriers within the tumor microenvironment, Curr Opin Immunol, 25, 268, 10.1016/j.coi.2013.02.009
Wang, 2013, Overcoming intrinsic inhibitory pathways to augment the antineoplastic activity of adoptively transferred T cells: Re-tuning your CAR before hitting a rocky road, Oncoimmunology, 2, e26492, 10.4161/onci.26492
Moon, 2014, Multifactorial T-cell hypofunction that is reversible can limit the efficacy of chimeric antigen receptor-transduced human T cells in solid tumors, Clin Cancer Res, 20, 4262, 10.1158/1078-0432.CCR-13-2627
Gessi, 2011, Adenosine receptors and cancer, Biochim Biophys Acta, 1808, 1400, 10.1016/j.bbamem.2010.09.020
Kirschner, 2009, Mouse models of altered protein kinase A signaling, Endocr Relat Cancer, 16, 773, 10.1677/ERC-09-0068
Lo, 2015, Tumor-promoting desmoplasia is disrupted by depleting FAP-expressing stromal cells, Cancer Res, 75, 2800, 10.1158/0008-5472.CAN-14-3041
John, 2013, Blockade of PD-1 immunosuppression boosts CAR T-cell therapy, Oncoimmunology, 2, e26286, 10.4161/onci.26286
Sitkovsky, 2008, Hypoxia-adenosinergic immunosuppression: tumor protection by T regulatory cells and cancerous tissue hypoxia, Clin Cancer Res, 14, 5947, 10.1158/1078-0432.CCR-08-0229
Carlos, 2001, Leukocyte recruitment at sites of tumor: dissonant orchestration, J Leukoc Biol, 70, 171, 10.1189/jlb.70.2.171
Lorenowicz, 2007, cAMP signaling in leukocyte transendothelial migration, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 27, 1014, 10.1161/ATVBAHA.106.132282
Tasken, 2006, The molecular machinery for cAMP-dependent immunomodulation in T-cells, Biochem Soc Trans, 34, 476, 10.1042/BST0340476
Mosenden, 2011, Cyclic AMP-mediated immune regulation–overview of mechanisms of action in T cells, Cell Signal, 23, 1009, 10.1016/j.cellsig.2010.11.018
Brudvik, 2012, Modulation of T cell immune functions by the prostaglandin E(2)–cAMP pathway in chronic inflammatory states, Br J Pharmacol, 166, 411, 10.1111/j.1476-5381.2011.01800.x
Manz, 2015, Small molecule inhibition of Csk alters affinity recognition by T cells, Elife, 4
Clegg, 1987, Inhibition of intracellular cAMP-dependent protein kinase using mutant genes of the regulatory type I subunit, J Biol Chem, 262, 13111, 10.1016/S0021-9258(18)45175-7
Goldstein, 1997, Cyclic-AMP modulates downstream events in CD40-mediated signal transduction, but inhibition of protein kinase A has no direct effect on CD40 signaling, J Immunol, 159, 5871, 10.4049/jimmunol.159.12.5871
Raskovalova, 2007, Inhibition of cytokine production and cytotoxic activity of human antimelanoma specific CD8+ and CD4+ T lymphocytes by adenosine-protein kinase A type I signaling, Cancer Res, 67, 5949, 10.1158/0008-5472.CAN-06-4249
Su, 2008, Cooperation of adenosine and prostaglandin E2 (PGE2) in amplification of cAMP-PKA signaling and immunosuppression, Cancer Immunol Immunother, 57, 1611, 10.1007/s00262-008-0494-5
Su, 2011, Receptor desensitization and blockade of the suppressive effects of prostaglandin E(2) and adenosine on the cytotoxic activity of human melanoma-infiltrating T lymphocytes, Cancer Immunol Immunother, 60, 111, 10.1007/s00262-010-0924-z
Murray, 2008, Pharmacological PKA inhibition: all may not be what it seems, Sci Signal, 1, re4, 10.1126/scisignal.122re4
Beene, 2007, A-kinase anchoring proteins take shape, Curr Opin Cell Biol, 19, 192, 10.1016/j.ceb.2007.02.011
Jarnaess, 2007, Spatiotemporal control of cAMP signalling processes by anchored signalling complexes, Biochem Soc Trans, 35, 931, 10.1042/BST0350931
Ruppelt, 2007, Inhibition of T cell activation by cyclic adenosine 5′-monophosphate requires lipid raft targeting of protein kinase A type I by the A-kinase anchoring protein ezrin, J Immunol, 179, 5159, 10.4049/jimmunol.179.8.5159
Carlson, 2006, Delineation of type I protein kinase A-selective signaling events using an RI anchoring disruptor, J Biol Chem, 281, 21535, 10.1074/jbc.M603223200
Dell'Acqua, 2006, Regulation of neuronal PKA signaling through AKAP targeting dynamics, Eur J Cell Biol, 85, 627, 10.1016/j.ejcb.2006.01.010
Mosenden, 2011, Mice with disrupted type I protein kinase A anchoring in T cells resist retrovirus-induced immunodeficiency, J Immunol, 186, 5119, 10.4049/jimmunol.1100003
Jarnaess, 2008, Dual specificity A-kinase anchoring proteins (AKAPs) contain an additional binding region that enhances targeting of protein kinase A type I, J Biol Chem, 283, 33708, 10.1074/jbc.M804807200
Riese, 2013, Enhanced effector responses in activated CD8+ T cells deficient in diacylglycerol kinases, Cancer Res, 73, 3566, 10.1158/0008-5472.CAN-12-3874
Wang, 2014, Targeting fibroblast activation protein in tumor stroma with chimeric antigen receptor T cells can inhibit tumor growth and augment host immunity without severe toxicity, Cancer Immunol Res, 2, 154, 10.1158/2326-6066.CIR-13-0027
Jackaman, 2003, IL-2 intratumoral immunotherapy enhances CD8+ T cells that mediate destruction of tumor cells and tumor-associated vasculature: a novel mechanism for IL-2, J Immunol, 171, 5051, 10.4049/jimmunol.171.10.5051
Zhao, 2010, Multiple injections of electroporated autologous T cells expressing a chimeric antigen receptor mediate regression of human disseminated tumor, Cancer Res, 70, 9053, 10.1158/0008-5472.CAN-10-2880
Moon, 2011, Expression of a functional CCR2 receptor enhances tumor localization and tumor eradication by retargeted human T cells expressing a mesothelin-specific chimeric antibody receptor, Clin Cancer Res, 17, 4719, 10.1158/1078-0432.CCR-11-0351
Foster, 2008, Antitumor activity of EBV-specific T lymphocytes transduced with a dominant negative TGF-beta receptor, J Immunother, 31, 500, 10.1097/CJI.0b013e318177092b
Lacuesta, 2006, Assessing the safety of cytotoxic T lymphocytes transduced with a dominant negative transforming growth factor-beta receptor, J Immunother, 29, 250, 10.1097/01.cji.0000192104.24583.ca
Wang, 2010, Immunotherapy for human renal cell carcinoma by adoptive transfer of autologous transforming growth factor beta-insensitive CD8+ T cells, Clin Cancer Res, 16, 164, 10.1158/1078-0432.CCR-09-1758
Dannenberg, 2003, Targeting cyclooxygenase-2 in human neoplasia: rationale and promise, Cancer Cell, 4, 431, 10.1016/S1535-6108(03)00310-6
Sitkovsky, 2004, Physiological control of immune response and inflammatory tissue damage by hypoxia-inducible factors and adenosine A2A receptors, Annu Rev Immunol, 22, 657, 10.1146/annurev.immunol.22.012703.104731
Brownlie, 2013, T cell receptor signalling networks: branched, diversified and bounded, Nat Rev Immunol, 13, 257, 10.1038/nri3403
Oberprieler, 2010, High-resolution mapping of prostaglandin E2-dependent signaling networks identifies a constitutively active PKA signaling node in CD8+CD45RO+ T cells, Blood, 116, 2253, 10.1182/blood-2010-01-266650
Moeller, 2005, Adoptive transfer of gene-engineered CD4+ helper T cells induces potent primary and secondary tumor rejection, Blood, 106, 2995, 10.1182/blood-2004-12-4906
Sommermeyer, 2016, Chimeric antigen receptor-modified T cells derived from defined CD8(+) and CD4(+) subsets confer superior antitumor reactivity in vivo, Leukemia, 30, 492, 10.1038/leu.2015.247