Ứng dụng xét nghiệm bảng đa gen mục tiêu trong chẩn đoán bệnh lý thần kinh ngoại biên di truyền cung cấp tỷ lệ chẩn đoán cao với sự biến đổi kiểu hình-genotype không mong đợi

Springer Science and Business Media LLC - Tập 16 - Trang 1-11 - 2015
Thalia Antoniadi1, Chris Buxton1, Gemma Dennis1, Natalie Forrester1, Debbie Smith1, Peter Lunt2, Sarah Burton-Jones1
1Bristol Genetics Laboratory, North Bristol NHS Trust, Bristol, UK
2Department of Social & Community Medicine, University of Bristol, Bristol, UK

Tóm tắt

Bệnh lý thần kinh ngoại biên di truyền (IPN) là một nhóm rối loạn có tính chất lâm sàng và di truyền đa dạng, với hơn 90 gen liên quan đến các kiểu phụ khác nhau. Sàng lọc gen tuần tự đang dần được thay thế bằng các ứng dụng giải trình tự thế hệ tiếp theo (NGS). Chúng tôi đã thiết kế và xác nhận một xét nghiệm NGS bảng gen mục tiêu bao gồm 56 gen liên quan đến các nguyên nhân đã biết của IPN. Chúng tôi báo cáo các phát hiện của mình sau khi thử nghiệm bảng NGS trên 448 bệnh nhân với các loại IPN nghi ngờ về lâm sàng khác nhau. Chẩn đoán di truyền đã đạt được ở 137 bệnh nhân (31 %) với 195 biến thể gây bệnh ở 31 gen. 93 bệnh nhân có biến thể gây bệnh ở các gen mà kiểu hình kết quả tuân theo di truyền trội, 32 ở các gen mà kiểu hình sẽ tuân theo di truyền lặn, và 12 bệnh nhân có tình trạng bệnh liên kết với nhiễm sắc thể X. Gần một nửa số bệnh nhân đã được chẩn đoán (64) có biến thể gây bệnh hoặc ở các gen chưa từng có sẵn cho xét nghiệm chẩn đoán thường quy trong một phòng xét nghiệm ở Vương quốc Anh (50 bệnh nhân) hoặc ở các gen mà sự liên kết lâm sàng chính không phải là IPN (14). Bảy bệnh nhân có biến thể gây bệnh ở một gen chưa từng được chỉ định từ kiểu hình của họ và ba bệnh nhân có hơn một biến thể gây bệnh, giải thích kiểu hình phức tạp của họ và cung cấp thông tin cần thiết cho việc dự đoán chính xác các rủi ro tái phát. Kết quả của chúng tôi cho thấy xét nghiệm bảng gen mục tiêu là một phương pháp không thiên lệch giúp vượt qua các hạn chế do kiến thức hiện có hạn chế đối với các gen hiếm, tiết lộ sự đa dạng cao và cung cấp tỷ lệ chẩn đoán cao. Do đó, đây là một công cụ rất hiệu quả và tiết kiệm chi phí để đạt được chẩn đoán di truyền cho IPN.

Từ khóa

#bệnh lý thần kinh ngoại biên di truyền #xét nghiệm bảng gen #giải trình tự thế hệ tiếp theo #biến thể gây bệnh

Tài liệu tham khảo

Barisic N, Claeys KG, Sirotkovic-Skerlev M, Löfgren A, Nelis E, De Jonghe P, et al. Charcot-Marie-Tooth disease: a clinico-genetic confrontation. Ann Hum Genet. 2008;72(Pt 3):416–41. Reilly MM. Sorting out the inherited neuropathies. PractNeurol. 2007;7(2):93–105. Saporta MA, Shy ME. Inherited Peripheral Neuropathies. NeurolClin. 2013;31(2):597–619. Lupski JR, Reid JG, Gonzaga-Jauregui C, Rio Deiros D, Chen DC, Nazareth L, et al. Whole-genome sequencing in a patient with Charcot-Marie-Tooth neuropathy. N Engl J Med. 2010;362(13):1181–91. Weedon MN, Caswell R, Hastings R, Xie W, Paszkiewicz K, Antoniadi T, et al. Exome sequencing identifies a DYNC1H1 mutation in a large pedigree with dominant Charcot-Marie-Tooth disease. Am J Hum Genet. 2011;89:1–5. Byung-Ok Choi BO, Kyung Koo S, Park MH, Rhee H, Yang SJ, Choi KJ, et al. Exome sequencing is an efficient tool for genetic screening of Charcot–Marie–tooth disease. Hum Mutat. 2012;11:1610–5. UK Genetic Testing Network. http://ukgtn.nhs.uk. Accessed 02 Apr 2015. Inherited Peripheral Neuropathies Database. http://www.molgen.ua.ac.be/CMTmutations/. Accessed 02 Apr 2015. Hamosh A, Scott AF, Amberger JS, Bocchini CA, McKusick V. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), a knowledgebase of human genes and genetic disorders. Nucleic Acids Res. 2005;33:D514–7. Zhang F, Seeman P, Liu P, Weterman MAJ, Gonzaga-Jauregui C, Towne CF, et al. Mechanisms for nonrecurrent genomic rearrangements associated with CMT1A or HNPP: rare CNVs as a cause for missing heritability. Am J Hum Genet. 2010;86:892–903. Antonellis A, Dennis MY, Burzynski G, Huynh J, Maduro V, Hodonsky CJ, et al. A Rare Myelin Protein Zero (MPZ) Variant Alters Enhancer Activity In Vitro and In Vivo. PLoS One. 2011;5(12):e14346. Association of Clinical Genetics Science: Practice Guidelines for Targeted Next Generation Sequencing Analysis and Interpretation.2014; http://www.acgs.uk.com/media/774807/bpg_for_targeted_next_generation_sequencing_may_2014_final.pdf. Accessed 2 Apr 2015. Li J, Lupat R, Amarasinghe KC, Thompson ER, Doyle MA, Ryland G. et al. CONTRA: copy number analysis for targeted resequencing. Bioinformatics. 2012;28(10):1307–13. Online tool for Diagnostic Test Evaluation. http://www.medcalc.net. Accessed 02 Apr 2015 Association of Clinical Genetics Science: Practice Guidelines for the Evaluation of Pathogenicity and the Reporting of Sequence Variants in Clinical Molecular Genetics. 2013. http://www.acgs.uk.com/media/774853/evaluation_and_reporting_of_sequence_variants_bpgs_june_2013_-_finalpdf.pdf. Accessed 2 Apr 2015. Database of Single Nucleotide Polymorphisms (dbSNP). Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/. Accessed 02 Apr 2015. Exome Variant Server, NHLBI Exome Sequencing Project (ESP), Seattle, WA http://evs.gs.washington.edu/EVS/. Accessed 02 Apr 2015. Zhi J. MAPD: a probe design suite for multiplex ligation-dependent probe amplification assays. BMC Res Notes. 2010;3:137. Szigeti K, Lupski JR. Charcot-Marie-Tooth disease. Eur J Hum Genet. 2009;17(6):703–10. Dubourg O, Azzedine H, Verny C, Durosier G, Birouk N, Gouider R, et al. Autosomal-recessive forms of demyelinating Charcot-Marie-Tooth disease. Neuromolecular Med. 2006;8(1-2):75–86. Murphy SM, Laura M, Fawcett K, Pandraud A, Liu YT, Davidson GL, et al. J Charcot-Marie-Tooth disease: frequency of genetic subtypes and guidelines for genetic testing. NeurolNeurosurg Psychiatry. 2012;83:706–10. Saporta ASD, Sottile SL, Miller LJ, Feely SME, Siskind CE, Shy ME. Charcot Marie Tooth (CMT) subtypes and genetic testing strategies. Ann Neurol. 2011;69(1):22–33. DiVincenzo C, Elzinga CD, Medeiros AC, Karbassi I, Jones JR, Evans MC, et al. Mol Genet Genomic Med. 2014;2(6):522–9. Hoyer H, Braathern GJ, Eek AK, Nordang GBN, Skjelbred CF, Russell MB. Copy Number Variation in a Population-Based Study of Charcot-Marie-Tooth Disease. Biomed Res Int. 2015; doi:10.1155/2015/960404. Nelis E, Holmberg B, Adolfsson R, Holmgren G, Van Broeckhoven C. PMP22 Thr118Met: recessive CMT1 mutation or polymorphism? Nat Genet. 1997;15:13–4. Young P, Stögbauer F, Eller B, de Jonghe P, Lofgren A, Timmerman V, et al. PMP22 Thr118Met is not a clinically relevant CMT1 marker. J Neurol. 2000;247:696–700. Shy ME, Scavina MT, Clark A, Krajewski KM, Li J, Kamholz J, et al. T118M PMP22 mutation causes partial loss of function and HNPP-like neuropathy. Ann Neurol. 2006;59:358–64. Russo M, Laura M, Polke JM, Davis MB, Blake J, Bradner S, et al. Variable phenotypes are associated with PMP22 missense mutations. NeuromusculDisord. 2011;21(2):106–14. Engelfried K, Vorgerd M, Hagedorn M, Haas G, Gilles J, Epplen JT, et al. Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2A: novel mutations in the mitofusin 2 gene (MFN2). BMC Med Genet. 2006;7:53. Casasnovas C, Banchs I, Cassereau J, Gueguen N, Chevrollier A, Martinez-Matos JA, et al. Phenotypic spectrum of MFN2 mutations in the Spanish population. J Med Genet. 2009;47:249–56. Braathen G, Sand JC, Lobato A, Hoyer H, Russell MB. MFN2 point mutations occur in 3.4% of Charcot-Marie-Tooth families. An investigation of 232 Norwegian CMT families. BMC Med Genet. 2010;11:48. Verhoeven K, De Jonghe P, Coen K, Verpoorten N, Auer-Grumbach M, Kwon JM, et al. Mutations in the small GTP-ase late endosomal protein RAB7 cause Charcot-Marie-tooth type 2B neuropathy. Am J Hum Genet. 2003;72:722–7. Verma A. Next-generation sequencing and genetic diagnosis of Charcot-Marie-Tooth disease. Ann Indian AcadNeurol. 2014;17(4):383–6. Hoyer H, Braathern GJ, Busk OI, Oystein HL, Svedsen M, Hilmarsen HT et al. Genetic diagnosis of Charcot-Marie-Tooth disease in a population by next-generation sequencing. Biomed Res Int. 2014; doi:10.1155/2014/210401. Murphy SM, Polke J, Manji H, Blake J, LillaReiniger L, Sweeney M, et al. A novel mutation in the nerve-specific 5_UTRof the GJB1 gene causes X-linked Charcot-Marie-Tooth disease. J Peripher Nerv Syst. 2011;16:65–70. Lonasescu VV, Searby C, Ionanescu R, Reisin R, Ruggieri V, Arberas C. Severe Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 1A with 1-base pair deletion and frameshift mutation in the peripheral myelin protein 22 gene. MuscleNerve. 1997;20:1308–10. Boerkoel CF, Takashima H, Garcia CA, Olney RK, Johnson J, Berry K, et al. Charcot-Marie-Tooth disease and related neuropathies: mutation distribution and genotype-phenotype correlation. Ann Neurol. 2002;51:190–201. Niedrist D, Joncourt F, Matyas G, Muller A. Severe phenotype with cis-acting heterozygous PMP22 mutations. Clin Genet. 2009;75:286–9. Zuchner S, Wang G, Tran-Viet KN, Nance MA, Gaskell PC, Vance JM, et al. Mutations in the Novel Mitochondrial Protein REEP1 Cause Hereditary Spastic Paraplegia Type 31. Am J Hum Genet. 2006;79:365–9. Chance PF, Alderson MK, Leppig KA, Lensch MW, Matsunami N, Smith B, et al. DNA deletion associated with hereditary neuropathy with liability to pressure palsies. Cell. 1993;72:143–51. Latour P, Thauvin-Robinet C, Baudelet-Mery C, Soichot P, Cusin V, Faivre L, et al. A major determinant for binding and aminoacylation of tRNA-Ala in cytoplasmic alanyl-tRNA synthetase is mutated in dominant axonal Charcot-Marie-Tooth Disease. Am J Hum Genet. 2010;86:77–82. Leal A, Huehne K, Bauer F, Sticht H, Berger P, Suter U, et al. Identification of the variant Ala335Val of MED25 as responsible for CMT2B2: molecular data, functional studies of the SH3 recognition motif and correlation between wild-type MED25 and PMP22 RNA levels in CMT1A animal models. Neurogenetics. 2009;10:275–87. Lupski JR, Montes de Oca-Luna R, Slaugenhaupt S, Pentao L, Guzzetta V, Trask BJ, et al. DNA duplication associated with Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. Cell. 1991;66:219–32.