Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Hoạt động chống khối u của hai dẫn xuất epipodophyllotoxin VP-16 và VM-26 trong các hệ thống tiền lâm sàng: so sánh đánh giá thuốc in vitro và in vivo
Tóm tắt
Hai chất epipodophyllotoxin VP-16 và VM-26 có cấu trúc hóa học tương đối gần gũi. VM-26 đã được chứng minh là có tác dụng mạnh hơn nhiều so với VP-16 trong các thí nghiệm in vitro. Mặc dù các loại thuốc này đã được biết đến hơn 20 năm, nhưng chúng chưa được so sánh ở liều lượng đồng độc tính được xác định rõ ràng trên một lịch trình tối ưu in vivo và chưa được làm sáng tỏ liệu có sự khác biệt về điều trị giữa chúng hay không. Một lịch trình kéo dài là tối ưu cho cả hai loại thuốc; do đó, chúng tôi đã xác định độc tính ở chuột bằng cách sử dụng lịch trình 5 ngày. Liều giết chết 10% số chuột (LD10) là 9.4 mg/kg mỗi ngày (giới hạn tự tin 95%, 7.4–11.8) cho VP-16 và 3.4 (2.5–4.5) mg/kg mỗi ngày cho VM-26. Trong thí nghiệm in vitro, chúng tôi thấy VM-26 mạnh hơn 6–10 lần so với VP-16 trong thử nghiệm clonogenic trên khối u chuột P388 và dòng bạch cầu L1210 và dịch màng bụng Ehrlich. Mô hình này cũng được chứng minh trong một dòng tái kháng đa thuốc của Ehrlich được chọn lựa để kháng daunorubicin (Ehrlich/DNR+), vì nó nhạy cảm gặp 30 lần ít hơn so với tế bào Ehrlich đối với cả VP-16 và VM-26. Sử dụng 90%, 45%, và 22% của LD10 trên cùng một khối u chuột in vivo, chúng tôi phát hiện rằng tác dụng của hai loại thuốc là tương đương khi được đánh giá cả về việc tăng tuổi thọ và số lượng ca khỏi bệnh. Các loại thuốc cũng được so sánh trên chuột nude được cấy ghép các dòng ung thư phổi tế bào nhỏ của người OC-TOL và CPH-SCCL-123; tuy nhiên, chúng có độc tính cao hơn đối với chuột nude và chỉ quan sát thấy một hiệu ứng điều trị hạn chế. Kết luận, sự kháng chéo hoàn toàn giữa hai loại thuốc cho thấy chúng có quang phổ chống u giống hệt nhau. VM-26 mạnh hơn so với VP-16 trong môi trường in vitro; tuy nhiên, điều này không tương quan với lợi thế điều trị cho VM-26 so với VP-16 trong môi trường in vivo.
Từ khóa
#epipodophyllotoxin #VP-16 #VM-26 #chống khối u #độc tính #liệu pháp đa thuốc #nghiên cứu tiền lâm sàng #ung thư phổi tế bào nhỏTài liệu tham khảo
Bork E, Hansen M, Dombernowsky P, Hansen SW, Pedersen AG, Hansen HH (1986) Teniposide (VM-26), an overlooked highly active agent in small-cell lung cancer. Results of a phase II trial in untreated patients. J Clin Oncol 4:524–527
Clark PI, Joel SP, Slevin ML (1989) A pharmacokinetic hypothesis for the clinical efficacy of etoposide in small cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 8:66
Colombo T, Broggini M, Vaghi M, Amato G, Erba E, D'Incalci M (1986) Comparison between VP-16 and VM-26 in Lewis lung carcinoma of the mouse. Eur J Cancer Clin Oncol 22:173–179
Corbett TH, Valeriote FA, Baker LH (1987) Is the P388 murine tumor no longer adequate as a drug discovery model? Invest New Drugs 5:3–20
Creaven PJ (1982) The clinical pharmacology of VM26 and VP16-213, A brief overview. Cancer Chemother Pharmacol 7:133–140
Danø K (1971) Development of resistance to daunomycin (NSC-82 151) in Ehrlich ascites tumor. Cancer Chemother Rep 55: 133–141
Dombernowsky P, Nissen NI (1973) Schedule dependency of the antileukemic activity of the podophyllotoxin-derivative VP-16-213 (NSC-141 540) in L1210 leukemia. Acta Pathol Microbiol Scand [A] 81:715–724
Double JA, Bibby MC (1989) Therapeutic index: a vital component in selection of anticancer agents for clinical trial. J Natl Cancer Inst 81:988–994
Geran RI, Greenberg NH, Macdonald MM, Schumacher AM, Abbot BJ (1972) Protocols for screening chemical agents and natural products against animal tumors and other biological systems. Cancer Chemother Rep 3(2):1–87
Gupta RS (1983) Podophyllotoxin-resistant mutants of Chinese hamster ovary cells: cross-resistance studies with various microtubule inhibitors and podophyllotoxin analogues. Cancer Res 43:505–512
Hill BT, Bellamy AS (1984) Establishment of an etoposide-resistant human epithelial tumour cell line in vitro: characterization of patterns of cross-resistance and drug sensitivities. Int J Cancer 33:599–608
Hill BT, Hosking LK, Shellard SA, Whelan RDH (1989) Comparative effectiveness of mitoxantrone and doxorubicin in overcoming experimentally induced drug resistance in murine and human tumour cell lines in vitro. Cancer Chemother Pharmacol 23:140–144
Jensen PB, Vindeløv L, Roed H, Demant EJF, Shested M, Skovsgaard T, Hansen HH (1989) In vitro evaluation of the potential of aclarubicin in the treatment of small cell carcinoma of the lung (SCCL). Br J Cancer 60:838–844
Leij L de, Postmus PE, Buys CHCM, Elema JD, Ramaekers F, Poppema S, Brower M, Veen AY van der, Mesander G, The TH (1985) Characterization of three new variant type cell lines derived from small cell carcinoma of the lung. Cancer Res 45:6024–6033
Long BH, Musial ST, Brattain MG (1985) Single- and double-strand DNA breakage and repair in human lung adenocarcinoma cells exposed to etoposide and teniposide. Cancer Res 45:3106–3112
Rivera G, Avery T, Roberts D (1975) Response of L1210 to combinations of cytosine arabinoside and VM-26 or VP-16-213. Eur J Cancer 11:639–647
Roed H, Vindeløv LL, Christensen IJ, Spang-Thomsen M, Hansen HH (1987) The effect of the two epipodophyllotoxin derivatives etoposide (VP-16) and teniposide (VM-26) on cell lines established from patients with small-cell carcinoma of the lung. Cancer Chemother Pharmacol 19:16–20
Rozencweig M, Von Hoff DD, Henney JE, Muggia FM (1987) VM-26 and VP-16-213: a comparative analysis. Cancer 40: 334–342
Rygaard K, Spang-Thomsen M (1989) “Growth”, a computer program for determination of mean growth curves and calculation of response to therapy of solid tumor xenografts. In: Wu B-q, Zheng J (eds) Immune-deficient animals in experimental medicine. 6th International Workshop on Immune-deficient Animals, Beijing, 1988. Karger, Basel, pp 301–306
Sehested M, Simpson D, Skovsgaard T, Jensen PB (1989) Freezefracture study of plasma membranes in wild type and daunorubicinresistant Ehrlich ascites tumor and P388 leukemia cells. Virchows Arch [Cell Pathol] 56:327–335
Spang-Thomsen M, Nielsen A, Visfeldt J (1980) Growth curves of three human malignant tumors transplanted to nude mice. Exp Cell Biol 48:138–154
Spang-Thomsen M, Roed H, Vindeløv LL (1989) Effect of the two epipodophyllotoxins VP-16 and VM-26 on a small cell carcinoma of the lung xenograft grown in nude mice. In: Wu B-q, Zheng J (eds) Immune-deficient animals in experimental medicine. 6th International Workshop on Immune-deficient Animals, Beijing, 1988. Karger, Basel, pp 268–273
Stähelin H (1973) Activity of a new glycosidic lignan derivative (VP-16-213) related to podophyllotoxin in experimental tumors. Eur J Cancer 9:215–221
Vietti TJ, Valeriote FA, Kalish R, Coulter D (1978) Kinetics of cytotoxicity of VM-26 and VP-16 on L1210 leukemia and hematopoietic stem cells. Cancer Treat Rep 62:1313–1320