Ken‐ichi Shinohara1, Toshikazu Bando1, Shunta Sasaki1, Yogo Sakakibara1, Masafumi Minoshima1, Hiroshi Sugiyama1
1Department of Chemistry, Graduate School of Science, Kyoto University, Kitashirakawa‐Oiwakecho, Sakyo, Kyoto 606‐8502, Japan
Tóm tắt
Các tác nhân nhắm vào DNA, bao gồm cisplatin, bleomycin và mitomycin C, được sử dụng thường xuyên trong điều trị ung thư. Tuy nhiên, những thuốc này cực kỳ độc, tấn công các tế bào bình thường và gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng. Một câu hỏi quan trọng cần xem xét trong việc thiết kế các tác nhân chống ung thư là liệu có thể cải thiện hiệu quả của chúng bằng cách giới thiệu tính chọn lọc theo trình tự cho các tác nhân nhắm vào DNA hay không. Trong nghiên cứu này, các hoạt động ức chế tăng trưởng của indole-seco 1,2,9,9a-tetrahydrocyclopropa[1,2-c]benz[1,2-e]indol-4-one (CBI) (1) và năm hợp chất ghép với polyamide pyrrole-imidazole (2–6), có tính đặc hiệu khác nhau đối với việc alkyl hóa DNA, đã được so sánh bằng cách sử dụng 10 dòng tế bào khác nhau. Giá trị trung bình của - log GI50 (nồng độ ức chế tăng trưởng 50%) cho các hợp chất 1–6 chống lại 10 dòng tế bào là 8.33, 8.56, 8.29, 8.04, 8.23 và 8.83, cho thấy tất cả các hợp chất này đều ức chế mạnh mẽ sự tăng trưởng của tế bào. Thú vị là, mỗi tác nhân alkyl hóa đã gây ra những mô hình ức chế tăng trưởng khác nhau một cách đáng kể với từng dòng tế bào. Đặc biệt, hệ số tương quan giữa - log GI50 của hợp chất 1 và các hợp chất ghép 2–6 cho thấy các giá trị cực kỳ thấp (R < 0). Những kết quả này gợi ý rằng sự khác biệt trong tính đặc hiệu theo trình tự của việc alkyl hóa DNA dẫn đến sự khác biệt rõ rệt trong hoạt động sinh học. Việc so sánh các hệ số tương quan giữa các hợp chất 6 và 7, có tính đặc hiệu theo trình tự giống như 6, và MS-247, có tính đặc hiệu trình tự khác với 6, khi được sử dụng chống lại một bảng các 37 dòng tế bào ung thư người, càng xác nhận giả thuyết trên.
