Hoạt động chống khối u của việc truyền liên tục so với tiêm tĩnh mạch 2′,2′-difluorodeoxycytidine trên mô hình khối u đại trực tràng chuột

2′,2′-Difluorodeoxycytidine (gemcitabine) là một hợp chất tương tự cytidine có hoạt động chống khối u đã được chứng minh đối với nhiều loại khối u trong thí nghiệm và đối với ung thư buồng trứng và ung thư phổi không tế bào nhỏ ở người. Cả các nghiên cứu tiền lâm sàng và hầu hết các thử nghiệm lâm sàng có liên quan đến bệnh nhân có khối u rắn đều tập trung vào các lịch trình dùng thuốc ngắn hạn; tuy nhiên, các nghiên cứu cơ chế cho thấy rằng lịch trình truyền liên tục có thể hiệu quả hơn. Chúng tôi đã xác định liều tối đa chịu đựng được (MTD) của gemcitabine ở chuột bằng cách sử dụng các lịch trình khác nhau. Tại các MTD này, chúng tôi quan sát thấy hoạt động chống khối u của gemcitabine tốt hơn đáng kể trong hai trong ba dòng tế bào ung thư đại trực tràng chuột khi sử dụng phương pháp truyền kéo dài so với giao thức tiêm bolus tiêu chuẩn (i.p. 120 mg/kg q3d×4). Trong lịch trình sau, dòng tế bào Colon 26–10 được phát triển ở chuột BALB/c là dòng nhạy cảm nhất, cho thấy yếu tố trì hoãn tăng trưởng (GDF, số lần gấp đôi thời gian tăng trưởng đạt được nhờ điều trị) là 6,7, trong khi Colon 38 (được phát triển ở chuột C57/B16) là khối u nhạy cảm nhất thấp nhất, chỉ đạt GDF là 0,9. Điều trị kéo dài (q3d×6) của Colon 26–10 với liều thấp hơn (100 mg/kg) đã làm tăng hoạt động chống khối u (GDF 9.6) trong khi sản xuất độc tính tương tự. Một mức giảm cân tương tự được tìm thấy sau khi truyền liên tục gemcitabine bằng máy bơm thẩm thấu Alzet s.c. trong 3 hoặc 7 ngày (2 mg/kg), nhưng GDF tăng lên 2.4 trong Colon 38 (C57/B16) so với điều trị bằng tiêm bolus. Việc truyền liên tục gemcitabine với liều 15 mg/kg mỗi 24 giờ, q7d×2 i.v. qua tĩnh mạch đuôi cho thấy hiệu quả hơn so với tiêm bolus đối với Colon 26–10, với GDF lớn hơn 17,7 và 73% khối u thuyên giảm hoàn toàn. Tuy nhiên, đối với các khối u Colon 38, lịch trình này không hiệu quả (GDF 0,4), ngay cả với liều cao hơn 25%. Dược động học trong huyết thanh của gemcitabine được xác định sau một liều tiêm bolus (120 mg/kg). Nồng độ đỉnh của gemcitabine đạt 225 μM và nồng độ của chất chuyển hóa deaminated 2′,2′-difluorodeoxyuridine (dFdU) là 79 μM. Thời gian loại bỏ gemcitabine nhanh hơn nhiều so với dFdU, với các giá trị t1/2ß lần lượt là 15 phút và 8 giờ. Đối với các lịch trình truyền liên tục, nồng độ huyết thanh đều dưới giới hạn phát hiện của thử nghiệm (<0,5 μM). Các kết quả của chúng tôi cho thấy việc truyền kéo dài gemcitabine có thể mang lại hoạt động chống khối u tốt hơn so với tiêm bolus và cho thấy tiềm năng hoạt động trong các thử nghiệm lâm sàng.