Hoạt động chống Parkinson và kháng rối loạn vận động của các loại thuốc nhắm vào cơ chế glutamatergic trung ương

Rối loạn vận động do kích thích không sinh lý mạn tính lên các thụ thể dopaminergic trên các neuron dạng gai trung gian của nhân đuôi có liên quan đến sự thay đổi về nhạy cảm của các thụ thể glutamatergic, bao gồm cả các thụ thể thuộc loại N-methyl-D-aspartate (NMDA). Các đặc điểm chức năng của các thụ thể ionotropic này được điều chỉnh bởi trạng thái phosphoryl hóa của chúng. Việc gây tổn thương hệ thống dopamine nigrostriatal của chuột làm xuất hiện các dấu hiệu giống bệnh Parkinson và làm tăng phosphoryl hóa của các tiểu đơn vị thụ thể NMDA trong nhân đuôi ở các vị trí serine và tyrosine. Việc tiêm trong nhân đuôi một số chất ức chế kinase có khả năng phosphoryl hóa các thụ thể NMDA tạo ra phản ứng vận động giống như dopamin ở những động vật này. Việc điều trị chuột bị Parkinson hai lần một ngày bằng levodopa làm xuất hiện nhiều đặc điểm đặc trưng của hội chứng biến chứng vận động ở người và làm tăng thêm phosphoryl hóa serine và tyrosine của các tiểu đơn vị thụ thể NMDA cụ thể. Một lần nữa, việc tiêm trong nhân đuôi các chất ức chế chọn lọc của một số kinase serine và tyrosine giúp giảm nhẹ các biến chứng vận động. Các chất đối kháng thụ thể NMDA, bao gồm một số chất ức chế kênh không cạnh tranh, hoạt động vừa giảm nhẹ vừa dự phòng trong các mô hình chuột và linh trưởng để đảo ngược các thay đổi phản ứng do levodopa gây ra. Tương tự, trong các nghiên cứu lâm sàng, các chất dextrorphan, dextromethorphan và amantadine đã được chứng minh là có hiệu quả chống lại các biến chứng vận động. Các quan sát gần đây trong các mô hình động vật cũng cho thấy rằng một số chất đối kháng amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole proprionic acid (AMPA) làm giảm nhẹ, trong khi một số chất khác lại làm trầm trọng thêm những biến chứng này. Do đó, dường như việc denervation hoặc kích thích ngắt quãng các thụ thể dopaminergic ở nhân đuôi kích hoạt khác nhau các con đường truyền tín hiệu trong các neuron dạng gai trung gian. Điều này lại làm thay đổi trạng thái phosphoryl hóa của các thụ thể glutamate ionotropic và do đó, nhạy cảm của chúng với tín hiệu từ vỏ não. Những thay đổi này ở nhân đuôi góp phần vào việc sản sinh triệu chứng trong bệnh Parkinson, và việc ngăn ngừa hoặc đảo ngược chúng có thể có ích trong việc điều trị rối loạn này.