Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Tác Động Chống Angiogenesis Của Dẫn Xuất Heparin Acyl Hóa Acid Mật
Tóm tắt
Heparin–DOCA đã được chế biến hóa học và cho thấy có hoạt tính chống đông máu thấp hơn đáng kể so với heparin. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã làm rõ hoạt tính chống angiogenesis và chống khối u của dẫn xuất heparin–DOCA. Để đánh giá tác động chống angiogenesis và chống khối u của heparin–DOCA, các thí nghiệm đã được thực hiện bao gồm thử nghiệm hình thành ống giống mao mạch, thử nghiệm plug Matrigel in vivo, phản ứng western blot để đo phosphorylation của FGFR, hoạt động của ERK và p38 MAPK, sự phát triển của khối u SCC in vivo và nhuộm miễn dịch mạch máu trong mô khối u. Heparin–DOCA ức chế cấu trúc ống mao mạch của tế bào nội mạc và sự hình thành mạch mới do bFGF gây ra trong các thử nghiệm plug Matrigel. Các thí nghiệm tín hiệu cho thấy heparin–DOCA ức chế đáng kể quá trình angiogenesis bằng cách ức chế phosphorylation của FGFR và các con đường tín hiệu hạ lưu của nó (hoạt động của ERK và p38 MAPK). Hoạt động chống angiogenesis của dẫn xuất heparin này được phát hiện có mối liên hệ chặt chẽ với hoạt động chống khối u trong mô hình chuột. Ngoài ra, các đánh giá mô học đã hỗ trợ hiệu ứng ức chế của heparin–DOCA đối với sự hình thành mạch máu trong mô khối u. Dẫn xuất heparin–DOCA đã phát huy tác dụng chống khối u đáng kể bằng cách ức chế angiogenesis, kết quả từ việc cản trở tín hiệu FGF/FGFR và các con đường tín hiệu hạ lưu của nó, và có thể được áp dụng để điều trị các bệnh lý angiogenic khác nhau.
Từ khóa
#heparin–DOCA #chống angiogenesis #chống khối u #tín hiệu hạ lưu #tế bào nội mạc #mô khối uTài liệu tham khảo
R. J. Linhardt, and D. Loganathan. In C. G. Gelelein (eds.), Biomimetic Polymers, Plenum, New York, 1990, p. 135.
U. Lindahl, K. Lidholt, D. Spillmann, and L, Kjellen. More to heparin than anticoagulation. Thromb. Res. 75:1–32 (1994).
S. Soker, D. Goldstaub, C. M. Svahn, I. Vlodavsky, B. Z. Levi, and G. Neufeld. Variations in the size and sulfation of heparin modulate the effect of heparin on the binding of VEGF165 to its receptors. Biochem. Biophys. Res. Comm. 203:1339–1347 (1994).
G. Mannori, P. Crottet, O. Cecconi, K. Hanasaki, A. Aruffo, R. M. Nelson, A. Varki, and M. P. Bevilacqua. Differential colon cancer cell adhesion to E-, P-, and L-selectin: role of mucin-type glycoproteins. Cancer. Res. 55:4425–4431 (1995).
L. Borsig, R. Wong, R. O. Hynes, N. M. Varki, and A. Varki. Synergistic effects of L- and P-selectin in facilitating tumor metastasis can involve non-mucin ligands and implicate leukocytes as enhancers of metastasis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99:2193–2198 (2002).
L. Borsig. Selectins facilitate carcinoma metastasis and heparin can prevent them. News Physiol. Sci. 19:16–21 (2004).
R. J. Ludwig, B. Boehme, M. Podda, R. Henschler, E. Jager, C. Tandi, W-H. Boehncke, T. M. Zollner, R. Kaufmann, and J. Gille. Endothelial P-selectin as a target of heparin action in experimental melanoma lung metastasis. Cancer Res. 64:2743–2750 (2004).
S. M. Smorenburg, and C. J. Van Noorden. The complex effects of heparins on cancer progression and metastasis in experimental studies. Pharmacol. Rev. 53:93–105 (2001).
M. N. Levine, J. Hirsh, J. G. Kelton. Heparin-induced bleeding. In D. A. Lane and U. Lindhal (eds.), Heparin: chemical and biological properties, Clinical Applications, CRC, 1989, pp. 517–531.
F. Lapierre, K. Holme, L. Lam, R. J. Tressler, N. Storm, J. Wee, R. J. Stack, J. Castellot, and D. J. Tyrrell. Chemical modifications of heparin that diminish its anticoagulant but preserve its heparanase-inhibitory, angiostatic, anti-tumor and anti-metastatic properties. Glycobiology 6:355–366 (1996).
T. Irimura, M. Nakajima, G. L. Nicolson. Chemically modified heparins as inhibitors of heparan sulfate specific endo-β-glucuronidase (heparanase) of metastatic melanoma cells. Biochemistry 25:5322–5328 (1986).
P. E. Thorpe, E. J. Derbyshire, S. P. Andrade, N. Press, P. P. Knowles, S. King, G. J. Watson, Y. C. Yang, and M. Rao-Bette. Heparin–steroid conjugates: new angiogenesis inhibitors with antitumor activity in mice. Cancer Res. 53:3000–3007 (1993).
L. Lundin, H. Larsson, J. Kreuger, S. Kanda, U. Lindahl, M. Salmivirta, and L. Claesson-Welsh. Selectively desulfated heparin inhibits fibroblast growth factor-induced mitogenicity and angiogenesis. J. Biol. Chem. 275:24653–24660 (2000).
K. Ono, M. Ishihara, K. Ishikawa, Y. Ozeki, H. Deguchi, M. Sato, H. Hashimoto, Y. Saito, H. Yura, A. Kurita, and T. Maehara. Periodate-treated, non-anticoagulant heparin-carrying polystyrene (NAC-HCPS) affects angiogenesis and inhibits subcutaneous induced tumor growth and metastasis to the lung. Br. J. Cancer 86:1803–1812 (2002).
C. Y. Pumphrey, A. M. Theus, S. Li, R. S. Parrish, and R. D. Sanderson. Neoglycans, carbodiimide-modified glycosaminoglycans: a new class of anticancer agents that inhibit cancer cell proliferation and induce apoptosis. Cancer Res. 62:3722–3728 (2002).
K. Park, K. Kim, I. C. Kwon, S. K. Kim, S. Lee, D. Y. Lee, and Byun Y. Preparation and characterization of self-assembled nanoparticles of heparin–deoxycholic acid conjugates. Langmuir 20:11726–11731 (2004).
K. Park, G. Y. Lee, Y. S. Kim, M. Yu, R. W. Park, I. S. Kim, S. Y. Kim, and Y. Byun. Heparin–DOCA acid chemical conjugate as an anti-cancer drug carrier and its anti-tumor activity. J. Control. Release. 114:300–306 (2006)
B. Glimelius, C. Busch, and M. Höök. Binding of heparin on the surface of cultured human endothelial cells. Thromb. Res. 12:773–782 (1978).
T. Bârzu, P. Molho, G. Tobelem, M. Petitou, and J. Caen. Binding and endocytosis of heparin by human endothelial cells in culture. Biochim. Biophys. Acta. 845:196–203 (1985).
B. Hobson, and J. Denekamp. Endothelial proliferation in tumors and normal tissues: continuous labeling studies. Br. J. Cancer 49:405–413 (1984).
P. K. Smith, A. K. Mallia, and G. T. Hermanson. Colorimetric method for the assay of heparin content in immobilized heparin preparations. Anal. Biochem. 109:466–473 (1980).
Y. Lee, H. T. Moon, and Y. Byun. Preparation of slightly hydrophobic heparin derivatives which can be used for solvent casting in polymeric formulation. Thromb. Res. 92:149–156 (1998).
D. A. Jaffe, R. L. Nachman, C. G. Becker, and C. R. Minick. Culture of human endothelial cells derived from umbilical veins. Identification by morphologic and immunologic criteria. J. Clin. Invest. 52:2745–2756 (1973).
J. O. Nam, J. E. Kim, H. W. Jeong, S. J. Lee, B. H. Lee, J. Y. Choi, R. W. Park, J. Y. Park, and I. S. Kim. Identification of the αvβ3 integrin-interacting motif of βig-h3 and its anti-angiogenic effect. J. Biol. Chem. 78:25902–25909 (2003).
A. Compagni, P. Wilgenbus, M. A. Impagnatiello, M. Cotton, and G. Christofori. Fibroblast growth factors are required for efficient tumor angiogenesis. Cancer Res. 60:7163–7169 (2000).
L. D. Thompson, M. W. Pantoliano, and B. A. Springer BA. Energetic characterization of the basic fibroblast growth factor–heparin interaction: identification of the heparin binding domain. Biochemistry 33: 3831–3840 (1994).
L. Pellegrini, D. F. Burke, F. von Delft, B. Mulloy, and T. L. Blundell. Crystal structure of fibroblast growth factor receptor ectodomain bound to ligand and heparin. Nature 407:1029–1034 (2000).
P. A. Raj, E. Marcus, and R. Rein. Conformational requirements of suramin to target angiogenic growth factors. Angiogenesis. 2:183–199 (1998).
M. W. Pantoliano, R. A. Horlick, B. A. Springer, D. E. Van Dyk, and T. Tobery, D. R. Wetmore, J. D. Lear, A. T. Nahapetian, J. D. Bradley, and W. P. Sisk. Multivalent ligand–receptor binding interactions in the fibroblast growth factor system produce a cooperative growth factor and heparin mechanism for receptor dimerization. Biochemistry 33:10229–10248 (1994).
L. M. Hibert, and L. B. Jacques. The observation of heparin on endothelium after injection. Thromb. Res. 8:195–204 (1976).
N. Sakamoto, and N. G. Tanaka. Mechanism of the synergistic effect of heparin and cortisone against angiogenesis and tumor growth. Cancer J. 2:9–16 (1988).