Angiopoietin-2 như một chỉ số sinh học và mục tiêu cho liệu pháp kiểm soát điểm miễn dịch
Tóm tắt
Các liệu pháp kiểm soát điểm miễn dịch nhằm vào CTLA-4 và PD-1 đã chứng minh hiệu quả trong điều trị ung thư. Tuy nhiên, việc xác định các chỉ số sinh học để dự đoán kết quả lâm sàng và các cơ chế để vượt qua sự kháng thuốc vẫn là những nhu cầu quan trọng. Quá trình sinh mạch ngày càng được đánh giá cao như một yếu tố điều chỉnh miễn dịch với tiềm năng sử dụng kết hợp với chặn điểm miễn dịch. Angiopoietin-2 (ANGPT2) là một mục tiêu miễn dịch trong bệnh nhân và liên quan đến sự kháng trị với phương pháp điều trị chống VEGF bằng kháng thể đơn dòng bevacizumab. Chúng tôi đã nghiên cứu giá trị dự đoán và tiên lượng của ANGPT2 trong huyết thanh lưu hành ở bệnh nhân melanoma di căn điều trị bằng liệu pháp kiểm soát điểm miễn dịch. Mức ANGPT2 huyết thanh cao trước khi điều trị liên quan đến giảm sống sót tổng thể ở bệnh nhân điều trị bằng chặn CTLA-4 và PD-1. Các liệu pháp này cũng làm tăng ANGPT2 huyết thanh ở nhiều bệnh nhân ngay sau khi bắt đầu điều trị, trong khi điều trị ipilimumab cộng với bevacizumab làm giảm nồng độ huyết thanh này. Sự gia tăng ANGPT2 liên quan đến sự giảm độ nhạy và/hoặc sống sót tổng thể. Ipilimumab làm tăng, trong khi ipilimumab cộng với bevacizumab làm giảm, biểu hiện ANGPT2 trong mạch máu của khối u ở một tập hợp bệnh nhân, điều này liên quan đến sự gia tăng và giảm xâm nhập của các đại thực bào CD68+ và CD163+, tương ứng. Trong ống nghiệm, bevacizumab đã ngăn chặn sự biểu hiện ANGPT2 do VEGF gây ra ở các tế bào nội mô liên quan đến khối u, trong khi ANGPT2 làm tăng biểu hiện PD-L1 trên các đại thực bào đa hướng M2. Các liệu pháp này đã gây ra phản ứng kháng thể lâu dài và chức năng đối với ANGPT2 ở một tập hợp bệnh nhân nhận được lợi ích lâm sàng. Các phát hiện của chúng tôi cho thấy ANGPT2 huyết thanh có thể được xem như một chỉ số sinh học dự đoán và tiên lượng cho liệu pháp kiểm soát điểm miễn dịch và có thể góp phần vào sự kháng trị điều trị thông qua việc tăng cường các hoạt động proangiogenic và ức chế miễn dịch trong môi trường vi mô của khối u. Nhắm vào ANGPT2 cung cấp một phương pháp kết hợp hợp lý để cải thiện hiệu quả của liệu pháp miễn dịch. Cancer Immunol Res; 5(1); 17–28. ©2016 AACR.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Hodi, 2010, Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma, N Engl J Med, 363, 711, 10.1056/NEJMoa1003466
Robert, 2011, Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma, N Engl J Med, 364, 2517, 10.1056/NEJMoa1104621
Hodi, 2014, Bevacizumab plus ipilimumab in patients with metastatic melanoma, Cancer Immunol Res, 2, 632, 10.1158/2326-6066.CIR-14-0053
Topalian, 2012, Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer, N Engl J Med, 366, 2443, 10.1056/NEJMoa1200690
Hamid, 2013, Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma, N Engl J Med, 369, 134, 10.1056/NEJMoa1305133
Topalian, 2014, Survival, durable tumor remission, and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab, J Clin Oncol, 32, 1020, 10.1200/JCO.2013.53.0105
Postow, 2015, Immune checkpoint blockade in cancer therapy, J Clin Oncol, 33, 1974, 10.1200/JCO.2014.59.4358
Powles, 2014, MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer, Nature, 515, 558, 10.1038/nature13904
Ansell, 2015, PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma, N Engl J Med, 372, 311, 10.1056/NEJMoa1411087
Wolchok, 2013, Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma, N Engl J Med, 369, 122, 10.1056/NEJMoa1302369
Postow, 2015, Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma, N Engl J Med, 372, 2006, 10.1056/NEJMoa1414428
Larkin, 2015, Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma, N Engl J Med, 373, 23, 10.1056/NEJMoa1504030
Rivera, 2015, Intertwined regulation of angiogenesis and immunity by myeloid cells, Trends Immunol, 36, 240, 10.1016/j.it.2015.02.005
Ohm, 2001, VEGF as a mediator of tumor-associated immunodeficiency, Immunol Res, 23, 263, 10.1385/IR:23:2-3:263
Oyama, 1998, Vascular endothelial growth factor affects dendritic cell maturation through the inhibition of nuclear factor-kappa B activation in hemopoietic progenitor cells, J Immunol, 160, 1224, 10.4049/jimmunol.160.3.1224
Vanneman, 2012, Combining immunotherapy and targeted therapies in cancer treatment, Nat Rev Cancer, 12, 237, 10.1038/nrc3237
Shrimali, 2010, Antiangiogenic agents can increase lymphocyte infiltration into tumor and enhance the effectiveness of adoptive immunotherapy of cancer, Cancer Res, 70, 6171, 10.1158/0008-5472.CAN-10-0153
Huang, 2015, VEGF suppresses T-lymphocyte infiltration in the tumor microenvironment through inhibition of NF-kappaB-induced endothelial activation, FASEB J, 29, 227, 10.1096/fj.14-250985
Yuan, 2014, Pretreatment serum VEGF is associated with clinical response and overall survival in advanced melanoma patients treated with ipilimumab, Cancer Immunol Res, 2, 127, 10.1158/2326-6066.CIR-13-0163
Fiedler, 2006, Angiopoietins: a link between angiogenesis and inflammation, Trends Immunol, 27, 552, 10.1016/j.it.2006.10.004
Huang, 2010, Targeting the ANGPT-TIE2 pathway in malignancy, Nat Rev Cancer, 10, 575, 10.1038/nrc2894
Thurston, 2012, The complex role of angiopoietin-2 in the angiopoietin-tie signaling pathway, Cold Spring Harb Perspect Med, 2, a006550, 10.1101/cshperspect.a006650
Helfrich, 2009, Angiopoietin-2 levels are associated with disease progression in metastatic malignant melanoma, Clin Cancer Res, 15, 1384, 10.1158/1078-0432.CCR-08-1615
Jary, 2015, Prognostic value of angiopoietin-2 for death risk stratification in patients with metastatic colorectal carcinoma, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 24, 603, 10.1158/1055-9965.EPI-14-1059
Dreikhausen, 2015, Association of angiogenic factors with prognosis in esophageal cancer, BMC Cancer, 15, 121, 10.1186/s12885-015-1120-5
Goede, 2010, Identification of serum angiopoietin-2 as a biomarker for clinical outcome of colorectal cancer patients treated with bevacizumab-containing therapy, Br J Cancer, 103, 1407, 10.1038/sj.bjc.6605925
Scholz, 2011, Angiopoietin-2 promotes myeloid cell infiltration in a beta(2)-integrin-dependent manner, Blood, 118, 5050, 10.1182/blood-2011-03-343293
Scholz, 2015, Angiopoietin-2: a multifaceted cytokine that functions in both angiogenesis and inflammation, Ann NY Acad Sci, 1347, 45, 10.1111/nyas.12726
Schoenfeld, 2010, Active immunotherapy induces antibody responses that target tumor angiogenesis, Cancer Res, 70, 10150, 10.1158/0008-5472.CAN-10-1852
Huang, 2011, Specifically targeting angiopoietin-2 inhibits angiogenesis, Tie2-expressing monocyte infiltration, and tumor growth, Clin Cancer Res, 17, 1001, 10.1158/1078-0432.CCR-10-2317
Rigamonti, 2014, Role of angiopoietin-2 in adaptive tumor resistance to VEGF signaling blockade, Cell Rep, 8, 696, 10.1016/j.celrep.2014.06.059
Daly, 2013, Angiopoietin-2 functions as a Tie2 agonist in tumor models, where it limits the effects of VEGF inhibition, Cancer Res, 73, 108, 10.1158/0008-5472.CAN-12-2064
Wu, 2016, VEGF Neutralization Plus CTLA-4 Blockade Alters Soluble and Cellular Factors Associated with Enhancing Lymphocyte Infiltration and Humoral Recognition in Melanoma, Cancer Immunol Res, 4, 858, 10.1158/2326-6066.CIR-16-0084
Wu, 2013, Activity of the heat shock protein 90 inhibitor ganetespib in melanoma, PLoS One, 8, e56134, 10.1371/journal.pone.0056134
Contal, 1999, An application of changepoint methods in studying the effect of age on survival in breast cancer, Comput Stat Data Anal, 30, 253, 10.1016/S0167-9473(98)00096-6
Garcia, 2014, Tie2 signaling cooperates with TNF to promote the pro-inflammatory activation of human macrophages independently of macrophage functional phenotype, PLoS One, 9, e82088, 10.1371/journal.pone.0082088
Forget, 2014, Macrophage colony-stimulating factor augments Tie2-expressing monocyte differentiation, angiogenic function, and recruitment in a mouse model of breast cancer, PLoS One, 9, e98623, 10.1371/journal.pone.0098623
Srivastava, 2014, Postsurgical adjuvant tumor therapy by combining anti-angiopoietin-2 and metronomic chemotherapy limits metastatic growth, Cancer Cell, 26, 880, 10.1016/j.ccell.2014.11.005
Zajac, 2013, Angiogenic capacity of M1- and M2-polarized macrophages is determined by the levels of TIMP-1 complexed with their secreted proMMP-9, Blood, 122, 4054, 10.1182/blood-2013-05-501494
Martinez, 2014, The M1 and M2 paradigm of macrophage activation: time for reassessment, F1000Prime Rep, 6, 13, 10.12703/P6-13
Vogel, 2014, Human macrophage polarization in vitro: maturation and activation methods compared, Immunobiology, 219, 695, 10.1016/j.imbio.2014.05.002
Mantovani, 2010, Macrophages, innate immunity and cancer: balance, tolerance, and diversity, Curr Opin Immunol, 22, 231, 10.1016/j.coi.2010.01.009
Mahoney, 2015, The next immune-checkpoint inhibitors: PD-1/PD-L1 blockade in melanoma, Clin Ther, 37, 764, 10.1016/j.clinthera.2015.02.018
Coffelt, 2010, Angiopoietin-2 regulates gene expression in TIE2-expressing monocytes and augments their inherent proangiogenic functions, Cancer Res, 70, 5270, 10.1158/0008-5472.CAN-10-0012
Scholz, 2015, Endothelial cell-derived angiopoietin-2 is a therapeutic target in treatment-naive and bevacizumab-resistant glioblastoma, EMBO Mol Med, 8, 39, 10.15252/emmm.201505505
Noy, 2014, Tumor-associated macrophages: from mechanisms to therapy, Immunity, 41, 49, 10.1016/j.immuni.2014.06.010
De Palma, 2013, Macrophage regulation of tumor responses to anticancer therapies, Cancer Cell, 23, 277, 10.1016/j.ccr.2013.02.013
Riabov, 2014, Role of tumor associated macrophages in tumor angiogenesis and lymphangiogenesis, Front Physiol, 5, 75, 10.3389/fphys.2014.00075
Ostuni, 2015, Macrophages and cancer: from mechanisms to therapeutic implications, Trends Immunol, 36, 229, 10.1016/j.it.2015.02.004
Kuang, 2009, Activated monocytes in peritumoral stroma of hepatocellular carcinoma foster immune privilege and disease progression through PD-L1, J Exp Med, 206, 1327, 10.1084/jem.20082173
Kloepper, 2016, Ang-2/VEGF bispecific antibody reprograms macrophages and resident microglia to anti-tumor phenotype and prolongs glioblastoma survival, Proc Natl Acad Sci USA, 113, 4476, 10.1073/pnas.1525360113
Peterson, 2016, Dual inhibition of Ang-2 and VEGF receptors normalizes tumor vasculature and prolongs survival in glioblastoma by altering macrophages, Proc Natl Acad Sci USA, 113, 4470, 10.1073/pnas.1525349113
Kienast, 2013, Ang-2-VEGF-A CrossMab, a novel bispecific human IgG1 antibody blocking VEGF-A and Ang-2 functions simultaneously, mediates potent antitumor, antiangiogenic, and antimetastatic efficacy, Clin Cancer Res, 19, 6730, 10.1158/1078-0432.CCR-13-0081
Herbst, 2009, Safety, pharmacokinetics, and antitumor activity of AMG 386, a selective angiopoietin inhibitor, in adult patients with advanced solid tumors, J Clin Oncol, 27, 3557, 10.1200/JCO.2008.19.6683
Thomas, 2013, A novel angiopoietin-2 selective fully human antibody with potent anti-tumoral and anti-angiogenic efficacy and superior side effect profile compared to Pan-Angiopoietin-1/-2 inhibitors, PLoS One, 8, e54923, 10.1371/journal.pone.0054923