Phân tích tác động tiềm năng của Ponatinib lên khoảng QTc ở bệnh nhân mắc bệnh ác tính huyết học kháng trị

Blood - Tập 118 - Trang 4441 - 2011
Daryl Sonnichsen1, David Dorer1, Jorge E. Cortes2, Moshe Talpaz3, Michael W. Deininger4, Neil Shah5, Hagop M. Kantarjian6, Dale Bixby3, Michael J. Mauro7, Ian W. Flinn8, Jeffrey Litwin9, Christopher D. Turner1, Frank Haluska1
1ARIAD Pharmaceuticals Inc, Cambridge, MA, USA
2The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA
3Comprehensive Cancer Center, University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA
4Huntsman Cancer Institute, University of Utah, Salt Lake City, UT, USA
5University of California San Francisco, San Francisco, CA, USA
6Department of Leukemia, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA
7Oregon Health & Science University, Portland, OR, USA
8Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN, USA
9ERT Inc, Philadelphia, PA, USA

Tóm tắt

Tóm tắt Tóm tắt 4441 Giới thiệu: Ponatinib, một chất ức chế kinase tyrosine nhiều loại dùng đường uống, là một chất ức chế pan-BCR-ABL mạnh mẽ. Hoạt tính chống bạch cầu ban đầu của ponatinib đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu mãn tính myeloid (CML) kháng trị và các bệnh ác tính huyết học tiên tiến trong một nghiên cứu giai đoạn 1. Do hiện tượng kéo dài QT được ghi nhận với các chất ức chế TK khác, tác động của ponatinib lên ECG đã được xem xét trong quần thể này. Phương pháp: Nghiên cứu giai đoạn 1 đang diễn ra này là một thử nghiệm mở, tăng liều, đa trung tâm được thiết kế để đánh giá độ an toàn của ponatinib đường uống được cung cấp cho các bệnh nhân mắc bệnh ác tính huyết học tiên tiến đã thất bại trong các liệu pháp hiện có. Bệnh nhân đã nhận ponatinib đường uống một lần mỗi ngày (2 mg đến 60 mg) trong ít nhất 1 chu kỳ (28 ngày) điều trị trong nghiên cứu trừ khi có độc tính không chấp nhận được hoặc tiến triển bệnh. Tiêu chí tham gia yêu cầu QTc kiểm tra < 450 ms và cấm sử dụng thuốc đồng thời với các thuốc được biết đến là có thể kéo dài QTc. Đối với 3 nhóm cuối cùng (30 mg, 45 mg và 60 mg), ECG 12 chuyển đạo (nằm ngửa) đã được ghi lại bằng máy ghi ECG GE MAC1200 tại các thời điểm sau: C1D1 trước liều (ba lần); C1D15 trước liều (một lần); C2D1 trước liều (ba lần); C2D1 2 giờ sau liều (ba lần); C2D1 4 giờ sau liều (ba lần); C2D1 6 giờ sau liều (ba lần). Dữ liệu nồng độ ponatinib trong huyết tương tương ứng cũng được thu thập tại các thời điểm này. Phân tích về độ an toàn tim mạch của ponatinib chỉ bao gồm những bệnh nhân có ECG lặp lại tại cơ sở và tối thiểu 1 thời điểm bổ sung trên điều trị với dữ liệu nồng độ ponatinib trong huyết tương tương ứng. Đánh giá chính là khoảng QT được điều chỉnh Fridericia (QTcF). Kết quả: Tổng cộng 81 bệnh nhân đã được tuyển vào nghiên cứu giai đoạn 1; 39 bệnh nhân đã nhận 30 mg hoặc nhiều hơn ponatinib mỗi ngày được bao gồm trong phân tích này. Không có tác động đáng kể nào lên sự tái phân cực tim như được đo bằng sự thiếu thay đổi đáng kể trong QTcF ở tất cả các liều. Thay đổi QTcF trung bình so với cơ sở lần lượt là −10.9, −3.6, và −5.9 ms cho các nhóm 30 mg, 45 mg và 60 mg. Hơn nữa, các mô hình dược động học - dược lực học cho thấy độ dốc của mối quan hệ giữa QTcF và nồng độ ponatinib trong huyết tương là âm, cho thấy không có mối quan hệ giữa phơi nhiễm và tác dụng, với sự thay đổi QTcF trung bình ước tính là −6.4 ( khoảng tin cậy trên −0.9) ms tại Cmax cho nhóm 60 mg. Dữ liệu ECG cho thấy không có thay đổi đáng kể nào về nhịp tim (+3.5, −3.3, và +1.0 bpm cho các nhóm 30 mg, 45 mg và 60 mg tương ứng). Không có dấu hiệu nào về hiệu ứng trên sự dẫn truyền nhĩ thất được đo bằng độ dài khoảng thời gian PR (thay đổi trung bình: −0.4, −3.6, và −0.7 ms, tương ứng). Có sự gia tăng nhẹ, phụ thuộc liều, không có ý nghĩa lâm sàng về độ dài QRS (thay đổi trung bình: −0.8, +1.3, và +3.6 ms, tương ứng) có thể do sự biến đổi thứ cấp do kích thước mẫu hạn chế. Có 2 đối tượng có rung nhĩ mới và đảo ngược sóng T mới. Những thay đổi hình thái này có khả năng phản ánh quần thể bệnh nhân đang được nghiên cứu hơn là bất kỳ tác động tiềm năng của thuốc nào. Báo cáo sự kiện bất lợi (AE) từ thử nghiệm có 3 bệnh nhân với kéo dài QT ECG (2 mg, 4 mg và 45 mg) được ghi nhận là AE liên quan đến điều trị; 2 bệnh nhân thuộc loại 3 (4 mg và 45 mg). Khi xem xét, cả 3 bệnh nhân đều được phát hiện có kéo dài QTc nền (C1D1) hoặc đang dùng thuốc đồng thời liên quan đến kéo dài QTc. Không có hậu quả lâm sàng nào của các phát hiện ECG ở những bệnh nhân này. Kết luận: Phân tích về khoảng QTc của các bệnh nhân nhận ponatinib 30 mg hoặc cao hơn trong nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 1 cho thấy không có tác động đáng kể nào của ponatinib lên sự tái phân cực tim mạch. Thông báo: Sonnichsen: ARIAD: Tư vấn. Dorer: ARIAD: Việc làm. Cortes: Novartis: Tư vấn, Tài trợ nghiên cứu; BMS: Tư vấn, Tài trợ nghiên cứu; Pfizer: Tư vấn, Tài trợ nghiên cứu; Ariad: Tư vấn, Tài trợ nghiên cứu. Talpaz: ARIAD: Tài trợ nghiên cứu. Deininger: BMS: Tư vấn, Tham gia vào Hội đồng quản trị hoặc các ủy ban tư vấn của một tổ chức, Tài trợ nghiên cứu; ARIAD: Tư vấn, Tham gia vào Hội đồng quản trị hoặc các ủy ban tư vấn của một tổ chức; Novartis: Tư vấn, Tham gia vào Hội đồng quản trị hoặc các ủy ban tư vấn của một tổ chức; Celgene: Tài trợ nghiên cứu; Genzyme: Tài trợ nghiên cứu. Shah: Bristol-Myers Squibb: Tư vấn, Tài trợ nghiên cứu; Novartis: Tư vấn; Ariad: Tư vấn, Tài trợ nghiên cứu. Kantarjian: Novartis: Tư vấn, Tài trợ nghiên cứu; Pfizer: Tư vấn, Tài trợ nghiên cứu; BMS: Tư vấn, Tài trợ nghiên cứu; ARIAD: Tài trợ nghiên cứu. Bixby: Novartis: Giảng viên; BMS: Giảng viên; GSK: Giảng viên. Mauro: ARIAD: Tài trợ nghiên cứu. Flinn: ARIAD: Tài trợ nghiên cứu. Litwin: ARIAD: Tư vấn. Turner: ARIAD: Việc làm, Sở hữu cổ phần. Haluska: ARIAD: Việc làm, Sở hữu cổ phần.

Từ khóa


Thông tin
Thông tin xuất bản

Blood

Tập 118

4441

Thông tin tác giả