Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Akt là cần thiết cho sự hoạt hóa Stat5 và sự khác biệt của vú
Tóm tắt
Con đường Akt đóng vai trò trung tâm trong việc điều chỉnh sự sống sót của tế bào, sự phát triển và trao đổi chất, và là một trong những con đường thường được kích hoạt nhất trong ung thư ở người. Tuy nhiên, vai trò của Akt trong sự phân hóa biểu mô vẫn chưa được thiết lập. Chúng tôi đã báo cáo trước đó rằng những con chuột thiếu Akt1, nhưng không phải Akt2, thể hiện một khiếm khuyết chuyển hóa rõ rệt trong thời kỳ thai kỳ muộn và cho con bú, điều này xuất phát từ việc không thể gia tăng Glut1 cũng như một số enzym tổng hợp lipid. Dù có khiếm khuyết chuyển hóa này, nhưng cả chuột thiếu Akt1 và chuột thiếu Akt2 đều thể hiện sự phân hóa biểu mô tuyến vú bình thường và sự hoạt hóa Stat5. Trên cơ sở các chức năng trùng lặp của các thành viên trong gia đình Akt, chúng tôi đã xem xét khả năng rằng Akt có thể đóng vai trò thiết yếu trong việc điều chỉnh sự phát triển của biểu mô tuyến vú mà không rõ ràng ở chuột thiếu Akt1 do được bù đắp bởi các isoform Akt khác. Để giải quyết khả năng này, chúng tôi đã lai tạo các con chuột mang biến mất có mục tiêu ở Akt1 và Akt2 và xác định tác động lên sự phân hóa vú trong thời kỳ thai kỳ và cho con bú. Việc loại bỏ một alen của Akt2 trong chuột thiếu Akt1 dẫn đến khiếm khuyết nghiêm trọng trong sự hoạt hóa Stat5 trong giai đoạn cuối của thai kỳ, kèm theo sự thất bại toàn cầu trong sự phân hóa tế bào biểu mô vú cuối cùng, được thể hiện qua sự mất hoàn toàn trong việc sản xuất ba thành phần chính của sữa: lactose, lipid và protein sữa. Khiếm khuyết này một phần là do sự thất bại của các con chuột đang mang thai Akt1 -/- ; Akt2 +/- trong việc kích thích yếu tố điều hòa tích cực của tín hiệu Prlr-Jak-Stat5, Id2, hoặc làm giảm các yếu tố điều hòa tiêu cực của tín hiệu Prlr-Jak-Stat5, caveolin-1 và Socs2. Phát hiện của chúng tôi cho thấy yêu cầu bất ngờ đối với Akt trong tín hiệu Prlr-Jak-Stat5 và xác lập Akt như một bộ điều chỉnh trung tâm thiết yếu của sự phân hóa biểu mô tuyến vú và cho con bú.
Từ khóa
#Akt #Stat5 #sự phân hóa biểu mô #tín hiệu Prlr-Jak-Stat5 #chuột nghiên cứu #sự chuyển hóa lipidTài liệu tham khảo
Bellacosa A, Kumar CC, Di Cristofano A, Testa JR: Activation of AKT kinases in cancer: implications for therapeutic targeting. Adv Cancer Res. 2005, 94: 29-86. 10.1016/S0065-230X(05)94002-5.
Manning BD, Cantley LC: AKT/PKB signaling: navigating downstream. Cell. 2007, 129: 1261-1274. 10.1016/j.cell.2007.06.009.
Tschopp O, Yang ZZ, Brodbeck D, Dummler BA, Hemmings-Mieszczak M, Watanabe T, Michaelis T, Frahm J, Hemmings BA: Essential role of protein kinase B gamma (PKBγ/Akt3) in postnatal brain development but not in glucose homeostasis. Development. 2005, 132: 2943-2954. 10.1242/dev.01864.
Easton RM, Cho H, Roovers K, Shineman DW, Mizrahi M, Forman MS, Lee VM, Szabolcs M, de Jong R, Oltersdorf T, Ludwig T, Efstratiadis A, Birnbaum MJ: Role for Akt3/protein kinase Bγ in attainment of normal brain size. Mol Cell Biol. 2005, 25: 1869-1878. 10.1128/MCB.25.5.1869-1878.2005.
Cho H, Thorvaldsen JL, Chu Q, Feng F, Birnbaum MJ: Akt1/PKBα is required for normal growth but dispensable for maintenance of glucose homeostasis in mice. J Biol Chem. 2001, 276: 38349-38352. 10.1074/jbc.C100462200.
Cho H, Mu J, Kim JK, Thorvaldsen JL, Chu Q, Crenshaw EB, Kaestner KH, Bartolomei MS, Shulman GI, Birnbaum MJ: Insulin resistance and a diabetes mellitus-like syndrome in mice lacking the protein kinase Akt2 (PKBβ). Science. 2001, 292: 1728-1731. 10.1126/science.292.5522.1728.
Chen WS, Xu PZ, Gottlob K, Chen ML, Sokol K, Shiyanova T, Roninson I, Weng W, Suzuki R, Tobe K, Kadowaki T, Hay N: Growth retardation and increased apoptosis in mice with homozygous disruption of the Akt1 gene. Genes Dev. 2001, 15: 2203-2208. 10.1101/gad.913901.
Peng XD, Xu PZ, Chen ML, Hahn-Windgassen A, Skeen J, Jacobs J, Sundararajan D, Chen WS, Crawford SE, Coleman KG, Hay N: Dwarfism, impaired skin development, skeletal muscle atrophy, delayed bone development, and impeded adipogenesis in mice lacking Akt1 and Akt2. Genes Dev. 2003, 17: 1352-1365. 10.1101/gad.1089403.
Yang ZZ, Tschopp O, Di-Poi N, Bruder E, Baudry A, Dummler B, Wahli W, Hemmings BA: Dosage-dependent effects of Akt1/protein kinase B alpha (PKBα) and Akt3/PKBγ on thymus, skin, and cardiovascular and nervous system development in mice. Mol Cell Biol. 2005, 25: 10407-10418. 10.1128/MCB.25.23.10407-10418.2005.
Dummler B, Tschopp O, Hynx D, Yang ZZ, Dirnhofer S, Hemmings BA: Life with a single isoform of Akt: mice lacking Akt2 and Akt3 are viable but display impaired glucose homeostasis and growth deficiencies. Mol Cell Biol. 2006, 26: 8042-8051. 10.1128/MCB.00722-06.
Cui Y, Riedlinger G, Miyoshi K, Tang W, Li C, Deng CX, Robinson GW, Hennighausen L: Inactivation of Stat5 in mouse mammary epithelium during pregnancy reveals distinct functions in cell proliferation, survival, and differentiation. Mol Cell Biol. 2004, 24: 8037-8047. 10.1128/MCB.24.18.8037-8047.2004.
Yao Z, Cui Y, Watford WT, Bream JH, Yamaoka K, Hissong BD, Li D, Durum SK, Jiang Q, Bhandoola A, Hennighausen L, O'Shea JJ: Stat5a/b are essential for normal lymphoid development and differentiation. Proc Natl Acad Sci USA. 2006, 103: 1000-1005. 10.1073/pnas.0507350103.
Hoelbl A, Kovacic B, Kerenyi MA, Simma O, Warsch W, Cui Y, Beug H, Hennighausen L, Moriggl R, Sexl V: Clarifying the role of Stat5 in lymphoid development and Abelson-induced transformation. Blood. 2006, 107: 4898-4906. 10.1182/blood-2005-09-3596.
Cui Y, Hosui A, Sun R, Shen K, Gavrilova O, Chen W, Cam MC, Gao B, Robinson GW, Hennighausen L: Loss of signal transducer and activator of transcription 5 leads to hepatosteatosis and impaired liver regeneration. Hepatology. 2007, 46: 504-513. 10.1002/hep.21713.
Udy GB, Towers RP, Snell RG, Wilkins RJ, Park SH, Ram PA, Waxman DJ, Davey HW: Requirement of STAT5b for sexual dimorphism of body growth rates and liver gene expression. Proc Natl Acad Sci USA. 1997, 94: 7239-7244. 10.1073/pnas.94.14.7239.
Teglund S, McKay C, Schuetz E, van Deursen JM, Stravopodis D, Wang D, Brown M, Bodner S, Grosveld G, Ihle JN: Stat5a and Stat5b proteins have essential and nonessential, or redundant, roles in cytokine responses. Cell. 1998, 93: 841-850. 10.1016/S0092-8674(00)81444-0.
Miyoshi K, Shillingford JM, Smith GH, Grimm SL, Wagner KU, Oka T, Rosen JM, Robinson GW, Hennighausen L: Signal transducer and activator of transcription (Stat) 5 controls the proliferation and differentiation of mammary alveolar epithelium. J Cell Biol. 2001, 155: 531-542. 10.1083/jcb.200107065.
Liu X, Robinson GW, Wagner KU, Garrett L, Wynshaw-Boris A, Hennighausen L: Stat5a is mandatory for adult mammary gland development and lactogenesis. Genes Dev. 1997, 11: 179-186. 10.1101/gad.11.2.179.
Yamaji D, Na R, Feuermann Y, Pechhold S, Chen W, Robinson GW, Hennighausen L: Development of mammary luminal progenitor cells is controlled by the transcription factor STAT5A. Genes Dev. 2009, 23: 2382-2387. 10.1101/gad.1840109.
Schwertfeger KL, Richert MM, Anderson SM: Mammary gland involution is delayed by activated Akt in transgenic mice. Mol Endocrinol. 2001, 15: 867-881. 10.1210/me.15.6.867.
Hutchinson J, Jin J, Cardiff RD, Woodgett JR, Muller WJ: Activation of Akt (protein kinase B) in mammary epithelium provides a critical cell survival signal required for tumor progression. Mol Cell Biol. 2001, 21: 2203-2212. 10.1128/MCB.21.6.2203-2212.2001.
Ackler S, Ahmad S, Tobias C, Johnson MD, Glazer RI: Delayed mammary gland involution in MMTV-AKT1 transgenic mice. Oncogene. 2002, 21: 198-206. 10.1038/sj.onc.1205052.
Li G, Robinson GW, Lesche R, Martinez-Diaz H, Jiang Z, Rozengurt N, Wagner KU, Wu DC, Lane TF, Liu X, Hennighausen L, Wu H: Conditional loss of PTEN leads to precocious development and neoplasia in the mammary gland. Development. 2002, 129: 4159-4170.
Dupont J, Renou JP, Shani M, Hennighausen L, LeRoith D: PTEN overexpression suppresses proliferation and differentiation and enhances apoptosis of the mouse mammary epithelium. J Clin Invest. 2002, 110: 815-825.
Boxer RB, Stairs DB, Dugan KD, Notarfrancesco KL, Portocarrero CP, Keister BA, Belka GK, Cho H, Rathmell JC, Thompson CB, Birnbaum MJ, Chodosh LA: Isoform-specific requirement for Akt1 in the developmental regulation of cellular metabolism during lactation. Cell Metab. 2006, 4: 475-490. 10.1016/j.cmet.2006.10.011.
Plaut K, Ikeda M, Vonderhaar BK: Role of growth hormone and insulin-like growth factor-I in mammary development. Endocrinology. 1993, 133: 1843-1848. 10.1210/en.133.4.1843.
Rosen JM, Wyszomierski SL, Hadsell D: Regulation of milk protein gene expression. Annu Rev Nutr. 1999, 19: 407-436. 10.1146/annurev.nutr.19.1.407.
Shillingford JM, Miyoshi K, Flagella M, Shull GE, Hennighausen L: Mouse mammary epithelial cells express the Na-K-Cl cotransporter, NKCC1: characterization, localization, and involvement in ductal development and morphogenesis. Mol Endocrinol. 2002, 16: 1309-1321. 10.1210/me.16.6.1309.
Shillingford JM, Miyoshi K, Robinson GW, Bierie B, Cao Y, Karin M, Hennighausen L: Proteotyping of mammary tissue from transgenic and gene knockout mice with immunohistochemical markers: a tool to define developmental lesions. J Histochem Cytochem. 2003, 51: 555-565.
Anderson SM, Rudolph MC, McManaman JL, Neville MC: Key stages in mammary gland development. Secretory activation in the mammary gland: it's not just about milk protein synthesis!. Breast Cancer Res. 2007, 9: 204-10.1186/bcr1653.
Permyakov EA, Berliner LJ: α-Lactalbumin: structure and function. FEBS Lett. 2000, 473: 269-274. 10.1016/S0014-5793(00)01546-5.
Rudolph MC, McManaman JL, Phang T, Russell T, Kominsky DJ, Serkova NJ, Stein T, Anderson SM, Neville MC: Metabolic regulation in the lactating mammary gland: a lipid synthesizing machine. Physiol Genomics. 2007, 28: 323-336.
Ormandy CJ, Camus A, Barra J, Damotte D, Lucas B, Buteau H, Edery M, Brousse N, Babinet C, Binart N, Kelly PA: Null mutation of the prolactin receptor gene produces multiple reproductive defects in the mouse. Genes Dev. 1997, 11: 167-178. 10.1101/gad.11.2.167.
Wagner KU, Krempler A, Triplett AA, Qi Y, George NM, Zhu J, Rui H: Impaired alveologenesis and maintenance of secretory mammary epithelial cells in Jak2 conditional knockout mice. Mol Cell Biol. 2004, 24: 5510-5520. 10.1128/MCB.24.12.5510-5520.2004.
Harris J, Stanford PM, Sutherland K, Oakes SR, Naylor MJ, Robertson FG, Blazek KD, Kazlauskas M, Hilton HN, Wittlin S, Alexander WS, Lindeman GJ, Visvader JE, Ormandy CJ: Socs2 and elf5 mediate prolactin-induced mammary gland development. Mol Endocrinol. 2006, 20: 1177-1187. 10.1210/me.2005-0473.
Hennighausen L, Robinson GW: Information networks in the mammary gland. Nat Rev Mol Cell Biol. 2005, 6: 715-725. 10.1038/nrm1714.
Miyoshi K, Meyer B, Gruss P, Cui Y, Renou JP, Morgan FV, Smith GH, Reichenstein M, Shani M, Hennighausen L, Robinson GW: Mammary epithelial cells are not able to undergo pregnancy-dependent differentiation in the absence of the helix-loop-helix inhibitor Id2. Mol Endocrinol. 2002, 16: 2892-2901. 10.1210/me.2002-0128.
Mori S, Nishikawa SI, Yokota Y: Lactation defect in mice lacking the helix-loop-helix inhibitor Id2. EMBO J. 2000, 19: 5772-5781. 10.1093/emboj/19.21.5772.
Park DS, Lee H, Frank PG, Razani B, Nguyen AV, Parlow AF, Russell RG, Hulit J, Pestell RG, Lisanti MP: Caveolin-1-deficient mice show accelerated mammary gland development during pregnancy, premature lactation, and hyperactivation of the Jak-2/STAT5a signaling cascade. Mol Biol Cell. 2002, 13: 3416-3430. 10.1091/mbc.02-05-0071.
Zhou J, Chehab R, Tkalcevic J, Naylor MJ, Harris J, Wilson TJ, Tsao S, Tellis I, Zavarsek S, Xu D, Lapinskas EJ, Visvader J, Lindeman GJ, Thomas R, Ormandy CJ, Hertzog PJ, Kola I, Pritchard MA: Elf5 is essential for early embryogenesis and mammary gland development during pregnancy and lactation. EMBO J. 2005, 24: 635-644. 10.1038/sj.emboj.7600538.
Oakes SR, Naylor MJ, Asselin-Labat ML, Blazek KD, Gardiner-Garden M, Hilton HN, Kazlauskas M, Pritchard MA, Chodosh LA, Pfeffer PL, Lindeman GJ, Visvader JE, Ormandy CJ: The Ets transcription factor Elf5 specifies mammary alveolar cell fate. Genes Dev. 2008, 22: 581-586. 10.1101/gad.1614608.
Maroulakou IG, Oemler W, Naber SP, Klebba I, Kuperwasser C, Tsichlis PN: Distinct roles of the three Akt isoforms in lactogenic differentiation and involution. J Cell Physiol. 2008, 217: 468-477. 10.1002/jcp.21518.
Altomare DA, Testa JR: Perturbations of the AKT signaling pathway in human cancer. Oncogene. 2005, 24: 7455-7464. 10.1038/sj.onc.1209085.
Clevenger CV: Roles and regulation of stat family transcription factors in human breast cancer. Am J Pathol. 2004, 165: 1449-1460.
Clevenger CV, Furth PA, Hankinson SE, Schuler LA: The role of prolactin in mammary carcinoma. Endocr Rev. 2003, 24: 1-27. 10.1210/er.2001-0036.