Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Việc sử dụng AMD3100 trong tình trạng nhiễm độc nội sinh có liên quan đến các tác động gây viêm, gây oxy hóa và gây apoptosis trong mô hình in vivo
Tóm tắt
Receptor chemokine 4 (CXCR4) là một receptor bạch cầu nhân tố G đa chức năng, được kích hoạt bởi ligand tự nhiên của nó, chemokine motif C-X-C 12 (CXCL12). Là một thành viên khả dĩ của phức hợp cảm biến lipopolysaccharide (LPS), CXCR4 tham gia vào việc sản xuất các cytokine gây viêm và có hoạt động thu hút hóa học đáng kể đối với nhiều loại tế bào viêm. Ở đây, chúng tôi nhắm đến việc đặc trưng hóa các tác động của việc chặn CXCR4 trong viêm toàn thân và đánh giá tác động của nó đối với chức năng cơ quan. Hơn nữa, chúng tôi đã điều tra xem việc chặn CXCR4 có gây ra các tác động có hại hay không, qua đó xác nhận các nghiên cứu trước đó cho thấy kết quả có lợi sau khi điều trị bằng các tác nhân kích thích CXCR4 trong tình trạng nhiễm độc nội sinh. Thuốc đối kháng CXCR4 AMD3100 được tiêm vào ổ bụng cho chuột ngay sau khi điều trị bằng LPS. Sau 24 giờ, tình trạng sức khỏe được xác định và nồng độ của yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF alpha), interferon gamma (IFN gamma) và nitơ oxide (NO) được đo. Chúng tôi cũng đánh giá stress oxy hóa trong não, thận và gan cũng như khả năng chuyển hóa sinh học của gan. Cuối cùng, chúng tôi đã sử dụng hóa mô miễn dịch và phân tích miễn dịch trong mô gan và lách để xác định các kiểu biểu hiện của cụm phân biệt 3 (CD3), CD8, CD68 và TNF alpha, và để đánh giá sự hiện diện của các dấu hiệu khác nhau cho quá trình apoptosis và stress oxy hóa. Các chuột được điều trị với AMD3100 cho thấy tình trạng sức khỏe giảm sút và nồng độ huyết thanh của TNF alpha, IFN gamma và NO tăng cao trong tình trạng nhiễm độc nội sinh. Hợp chất này cũng làm gia tăng stress oxy hóa do LPS gây ra ở tất cả các mô được điều tra và giảm khả năng chuyển hóa gan ở các động vật kết hợp điều trị. Việc đồng điều trị với AMD3100 cũng làm giảm biểu hiện của yếu tố nhân (từ tế bào hồng cầu 2)-giống 2 (Nrf-2), enzyme heme oxygenase-1 (HO-1), và nhiều enzyme cytochrome P450, trong khi lại làm tăng biểu hiện của CD3, enzyme tổng hợp nitơ oxide cảm ứng, và TNF alpha, cũng như tổng số lượng bạch cầu trung tính trong mô gan. Lách từ các động vật được đồng điều trị có số lượng lớn hồng cầu và bạch cầu trung tính, nhưng ít tế bào CD3+, và cho thấy sự tăng cường apoptosis trong nhu mô trắng. Sự cung cấp AMD3100 trong mô hình chuột của tình trạng nhiễm độc nội sinh còn làm giảm sút sức khỏe và chức năng gan và gây ra các tác động gây viêm, gây oxy hóa, và gây apoptosis. Điều này cho thấy rằng sự can thiệp vào trục CXCR4/CXCL12 là có hại trong viêm cấp tính và xác nhận những phát hiện trước đó cho thấy các tác động có lợi của các tác nhân kích thích CXCR4 trong tình trạng nhiễm độc nội sinh, qua đó làm rõ hơn vai trò của CXCR4 trong viêm.
Từ khóa
#CXCR4 #AMD3100 #viêm #stress oxy hóa #apoptosis #nhiễm độc nội sinhTài liệu tham khảo
Saini V, Marchese A, Majetschak M. CXC chemokine receptor 4 is a cell surface receptor for extracellular ubiquitin. J Biol Chem. 2010;285:15566–76. doi:10.1074/jbc.M110.103408.
Bernhagen J, Krohn R, Lue H, Gregory JL, Zernecke A, Koenen RR, et al. MIF is a noncognate ligand of CXC chemokine receptors in inflammatory and atherogenic cell recruitment. Nat Med. 2007;13:587–96. doi:10.1038/nm1567.
Karin N. The multiple faces of CXCL12 (SDF-1alpha) in the regulation of immunity during health and disease. J Leukoc Biol. 2010;88:463–73. doi:10.1189/jlb.0909602.
Ma Q, Jones D, Borghesani PR, Segal RA, Nagasawa T, Kishimoto T, et al. Impaired B-lymphopoiesis, myelopoiesis, and derailed cerebellar neuron migration in CXCR4- and SDF-1-deficient mice. Proc Natl Acad Sci. 1998;95:9448–53. doi:10.1073/pnas.95.16.9448.
Oberlin E, Amara A, Bachelerie F, Bessia C, Virelizier JL, Arenzana-Seisdedos F, et al. The CXC chemokine SDF-1 is the ligand for LESTR/fusin and prevents infection by T-cell-line-adapted HIV-1. Nature. 1996;382:833–5. doi:10.1038/382833a0.
Bleul CC, Farzan M, Choe H, Parolin C, Clark-Lewis I, Sodroski J, Springer TA. The lymphocyte chemoattractant SDF-1 is a ligand for LESTR/fusin and blocks HIV-1 entry. Nature. 1996;382:829–33. doi:10.1038/382829a0.
Lu DY, Tang CH, Yeh WL, Wong KL, Lin CP, Chen YH, et al. SDF-1alpha up-regulates interleukin-6 through CXCR4, PI3K/Akt, ERK, and NF-kappaB-dependent pathway in microglia. Eur J Pharmacol. 2009;613:146–54. doi:10.1016/j.ejphar.2009.03.001.
Tang CH, Chuang JY, Fong YC, Maa MC, Way TD, Hung CH. Bone-derived SDF-1 stimulates IL-6 release via CXCR4, ERK and NF-kappaB pathways and promotes osteoclastogenesis in human oral cancer cells. Carcinogenesis. 2008;29:1483–92. doi:10.1093/carcin/bgn045.
Chen HT, Tsou HK, Hsu CJ, Tsai CH, Kao CH, Fong YC, Tang CH. Stromal cell-derived factor-1/CXCR4 promotes IL-6 production in human synovial fibroblasts. J Cell Biochem. 2011;112:1219–27. doi:10.1002/jcb.23043.
Han Y, He T, Huang PCA, Ransohoff RM. TNF-alpha mediates SDF-1 alpha-induced NF-kappa B activation and cytotoxic effects in primary astrocytes. J Clin Invest. 2001;108:425–35. doi:10.1172/JCI12629.
Tamamura H, Fujisawa M, Hiramatsu K, Mizumoto M, Nakashima H, Yamamoto N, et al. Identification of a CXCR4 antagonist, a T140 analog, as an anti-rheumatoid arthritis agent. FEBS Lett. 2004;569:99–104. doi:10.1016/j.febslet.2004.05.056.
Mikami S, Nakase H, Yamamoto S, Takeda Y, Yoshino T, Kasahara K, et al. Blockade of CXCL12/CXCR4 axis ameliorates murine experimental colitis. J Pharmacol Exp Ther. 2008;327:383–92. doi:10.1124/jpet.108.141085.
Wang A, Fairhurst A, Tus K, Subramanian S, Liu Y, Lin F, et al. CXCR4/CXCL12 hyperexpression plays a pivotal role in the pathogenesis of lupus. J Immunol. 2009;182:4448–58. doi:10.4049/jimmunol.0801920.
Seemann S, Lupp A. Administration of a CXCL12 Analog in Endotoxemia Is Associated with Anti-Inflammatory, Anti-Oxidative and Cytoprotective Effects In Vivo. PLoS One. 2015;10:e0138389. doi:10.1371/journal.pone.0138389.
Fan H, Wong D, Ashton SH, Borg KT, Halushka PV, Cook JA. Beneficial effect of a CXCR4 agonist in murine models of systemic inflammation. Inflammation. 2012;35:130–7. doi:10.1007/s10753-011-9297-5.
Majetschak M, Cohn SM, Nelson JA, Burton EH, Obertacke U, Proctor KG. Effects of exogenous ubiquitin in lethal endotoxemia. Surgery. 2004;135:536–43. doi:10.1016/j.surg.2003.09.006.
Park BS, Lee JO. Recognition of lipopolysaccharide pattern by TLR4 complexes. Exp Mol Med. 2013;45:e66. doi:10.1038/emm.2013.97.
Jacob A, Zhou M, Wu R, Wang P. The role of hepatic cytochrome P450 in sepsis. Int J Clin Exp Med. 2009;2:203–11.
Triantafilou M, Lepper PM, Briault CD, Ahmed MA, Dmochowski JM, Schumann C, Triantafilou K. Chemokine receptor 4 (CXCR4) is part of the lipopolysaccharide “sensing apparatus”. Eur J Immunol. 2008;38:192–203. doi:10.1002/eji.200636821.
Jujo KMII, Sekiguchi H, Klyachko E, Misener S, Tanaka T, et al. CXC-chemokine receptor 4 antagonist AMD3100 promotes cardiac functional recovery after ischemia/reperfusion injury via endothelial nitric oxide synthase-dependent mechanism. Circulation. 2013;127:63–73. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.099242.
Broxmeyer HE, Orschell CM, Clapp DW, Hangoc G, Cooper S, Plett PA, et al. Rapid mobilization of murine and human hematopoietic stem and progenitor cells with AMD3100, a CXCR4 antagonist. J Exp Med. 2005;201:1307–18. doi:10.1084/jem.20041385.
Gonnert FA, Recknagel P, Seidel M, Jbeily N, Dahlke K, Bockmeyer CL, et al. Characteristics of clinical sepsis reflected in a reliable and reproducible rodent sepsis model. J Surg Res. 2011;170:e123–34. doi:10.1016/j.jss.2011.05.019.
Ellman GL. Tissue sulfhydryl groups. Arch Biochem Biophys. 1959;82:70–7. doi:10.1016/0003-9861(59)90090-6.
Hissin PJ, Hilf R. A fluorometric method for determination of oxidized and reduced glutathione in tissues. Anal Biochem. 1976;74:214–26. doi:10.1016/0003-2697(76)90326-2.
Yagi T, Day RS. Differential sensitivities of transformed and untransformed murine cell lines to DNA cross-linking agents relative to repair of O6-methylguanine. Mutat Res/DNA Repair Rep. 1987;184:223–7. doi:10.1016/0167-8817(87)90020-4.
Lubet RA, Mayer RT, Cameron JW, Nims RW, Burke M, Wolff T, Guengerich F. Dealkylation of pentoxyresorufin: A rapid and sensitive assay for measuring induction of cytochrome(s) P-450 by phenobarbital and other xenobiotics in the rat. Arch Biochem Biophys. 1985;238:43–8. doi:10.1016/0003-9861(85)90138-9.
Aitio A. A simple and sensitive assay of 7-ethoxycoumarin deethylation. Anal Biochem. 1978;85:488–91. doi:10.1016/0003-2697(78)90245-2.
Pohl RJ, Fouts JR. A rapid method for assaying the metabolism of 7-ethoxyresorufin by microsomal subcellular fractions. Anal Biochem. 1980;107:150–5. doi:10.1016/0003-2697(80)90505-9.
Chang TK, Crespi CL, Waxman DJ. Spectrophotometric analysis of human CYP2E1-catalyzed p-nitrophenol hydroxylation. Methods Mol Biol. 2006;320:127–31. doi:10.1385/1-59259-998-2:127.
Lupp A, Danz M, Müller D. Morphology and cytochrome P450 isoforms expression in precision-cut rat liver slices. Toxicology. 2001;161:53–66. doi:10.1016/s0300-483x(01)00333-x.
McManus JFA. Histological and Histochemical Uses of Periodic Acid. Stain Technol. 2009;23:99–108. doi:10.3109/10520294809106232.
Guan S, Guo C, Zingarelli B, Wang L, Halushka PV, Cook JA, Fan H. Combined treatment with a CXCL12 analogue and antibiotics improves survival and neutrophil recruitment and function in murine sepsis. Immunology. 2014. doi:10.1111/imm.12382.
Novoa B, Bowman TV, Zon L, Figueras A. LPS response and tolerance in the zebrafish (Danio rerio). Fish Shellfish Immunol. 2009;26:326–31. doi:10.1016/j.fsi.2008.12.004.
Delano MJ, Kelly-Scumpia KM, Thayer TC, Winfield RD, Scumpia PO, Cuenca AG, et al. Neutrophil mobilization from the bone marrow during polymicrobial sepsis is dependent on CXCL12 signaling. J Immunol. 2011;187:911–8. doi:10.4049/jimmunol.1100588.
Saiman Y, Jiao J, Fiel MI, Friedman SL, Aloman C, Bansal MB. Inhibition of the CXCL12/CXCR4 chemokine axis with AMD3100, a CXCR4 small molecule inhibitor, worsens murine hepatic injury. Hepatol Res. 2015;45:794–803. doi:10.1111/hepr.12411.
Devi S, Wang Y, Chew WK, Lima R, A-Gonzalez N, Mattar CN, et al. Neutrophil mobilization via plerixafor-mediated CXCR4 inhibition arises from lung demargination and blockade of neutrophil homing to the bone marrow. J Exp Med. 2013;210:2321–36. doi:10.1084/jem.20130056.
Tsuchiya A, Imai M, Kamimura H, Takamura M, Yamagiwa S, Sugiyama T, et al. Increased susceptibility to severe chronic liver damage in CXCR4 conditional knock-out mice. Dig Dis Sci. 2012;57:2892–900. doi:10.1007/s10620-012-2239-8.
Mark AL, Sun Z, Warren DS, Lonze BE, Knabel MK, Melville WGM, et al. Stem cell mobilization is life saving in an animal model of acute liver failure. Ann Surg. 2010;252:591–6. doi:10.1097/SLA.0b013e3181f4e479.
Dai S, Yuan F, Mu J, Li C, Chen N, Guo S, et al. Chronic AMD3100 antagonism of SDF-1alpha-CXCR4 exacerbates cardiac dysfunction and remodeling after myocardial infarction. J Mol Cell Cardiol. 2010;49:587–97. doi:10.1016/j.yjmcc.2010.07.010.
Bach 4th HH, Saini V, Baker TA, Tripathi A, Gamelli RL, Majetschak M. Initial assessment of the role of CXC chemokine receptor 4 after polytrauma. Mol Med. 2012;18:1056–66. doi:10.2119/molmed.2011.00497.
Kishore SP, Bungum MK, Platt JL, Brunn GJ. Selective suppression of Toll-like receptor 4 activation by chemokine receptor 4. FEBS Lett. 2005;579:699–704. doi:10.1016/j.febslet.2004.12.047.
Imaizumi T, Itaya H, Fujita K, Kudoh D, Kudoh S, Mori K, et al. Expression of Tumor Necrosis Factor- in Cultured Human Endothelial Cells Stimulated With Lipopolysaccharide or Interleukin-1. Arterioscler, Thrombo, Vasc Biol. 2000;20:410–5. doi:10.1161/01.ATV.20.2.410.
Valko M, Leibfritz D, Moncol J, Cronin MT, Mazur M, Telser J. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease. Int J Biochem Cell Biol. 2007;39:44–84. doi:10.1016/j.biocel.2006.07.001.
Kim YS, Morgan MJ, Choksi S, Liu ZG. TNF-induced activation of the Nox1 NADPH oxidase and its role in the induction of necrotic cell death. Mol Cell. 2007;26:675–87. doi:10.1016/j.molcel.2007.04.021.
Totemeyer S, Sheppard M, Lloyd A, Roper D, Dowson C, Underhill D, et al. IFN-gamma enhances production of nitric oxide from macrophages via a mechanism that depends on nucleotide oligomerization domain-2. J Immunol. 2006;176:4804–10.
de Cruz SJ, Kenyon NJ, Sandrock CE. Bench-to-bedside review: the role of nitric oxide in sepsis. Expert Rev Respir Med. 2009;3:511–21. doi:10.1586/ers.09.39.
Chung SW, Liu X, Macias AA, Baron RM, Perrella MA. Heme oxygenase-1-derived carbon monoxide enhances the host defense response to microbial sepsis in mice. J Clin Invest. 2008;118:239–47. doi:10.1172/jci32730.
Tamion F, Richard V, Renet S, Thuillez C. Protective effects of heme-oxygenase expression against endotoxic shock: inhibition of tumor necrosis factor-alpha and augmentation of interleukin-10. J Trauma. 2006;61:1078–84. doi:10.1097/01.ta.0000239359.41464.ef.
Ma Q. Role of nrf2 in oxidative stress and toxicity. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2013;53:401–26. doi:10.1146/annurev-pharmtox-011112-140320.
Kuiper J, de Rijke YB, Zijlstra FJ, van Waas MP, van Berkel TJ. The induction of glycogenolysis in the perfused liver by platelet activating factor is mediated by prostaglandin D2 from Kupffer cells. Biochem Biophys Res Commun. 1988;157:1288–95.
Kmiec Z. Cooperation of liver cells in health and disease. Adv Anat Embryol Cell Biol. 2001;161:III–XIII. 1-151.
Goto M, Yoshioka T, Battelino T, Ravindranath T, Zeller WP. TNFalpha decreases gluconeogenesis in hepatocytes isolated from 10-day-old rats. Pediatr Res. 2001;49:552–7. doi:10.1203/00006450-200104000-00018.