Hoạt động của một chất ức chế Aurora kinase mới đối với dạng đột biến T315I của BCR-ABL: Nghiên cứu trong ống nghiệm và trong cơ thể sống

Cancer Science - Tập 99 Số 6 - Trang 1251-1257 - 2008
Daigo Akahane1, Tetsuzo Tauchi1, Seiichi Okabe1, Kousuke Nunoda1, Kazuma Ohyashiki1
1First Department of Internal Medicine, Tokyo Medical University, Shinjuku-ku, Tokyo, 160-0023, Japan

Tóm tắt

Mặc dù đã có những kết quả hứa hẹn từ các nghiên cứu lâm sàng về các chất ức chế kinase ABL, một vấn đề thách thức còn tồn tại là đột biến T315I, đối với mà cả nilotinib và dasatinib đều không thể hiện hoạt tính đáng kể. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã điều tra hoạt tính của một chất ức chế Aurora kinase mới, VE‐465, đối với các tế bào leukemia thể hiện BCR‐ABL kiểu hoang dã hoặc dạng đột biến T315I của BCR‐ABL. Chúng tôi nhận thấy có sự giảm tỷ lệ tự phosphoryl hóa BCR‐ABL phụ thuộc vào liều ở các tế bào được điều trị bằng VE‐465. Việc tiếp xúc với sự kết hợp giữa VE‐465 và imatinib đã tác động mạnh mẽ đến quá trình apoptosis của các tế bào K562. Điều trị kết hợp với VE‐465 và imatinib đã gây giảm mạnh hơn mức phospho‐AKT và c‐Myc trong các tế bào K562. Hơn nữa, biểu đồ isobologram cho thấy tác động hiệp đồng của việc tiếp xúc đồng thời với VE‐465 và imatinib trong các tế bào K562. Để đánh giá hiệu quả trong cơ thể sống của VE‐465, chuột nude athymic đã được tiêm tĩnh mạch các tế bào BaF3 thể hiện BCR‐ABL kiểu hoang dã hoặc dạng đột biến T315I. Những con chuột được điều trị bằng dung môi đã chết vì một tình trạng giống như bệnh leukemia cấp tính sau 28 ngày; tuy nhiên, gần như tất cả chuột được điều trị bằng VE‐465 (75 mg/kg, hai lần mỗi ngày; tiêm trong ổ bụng trong 14 ngày) đã sống hơn 56 ngày. Phân tích mô bệnh học của những con chuột điều trị bằng dung môi cho thấy sự xâm nhập của lá lách. Ngược lại, phân tích mô bệnh học của các cơ quan từ chuột điều trị bằng VE‐465 cho thấy kiến trúc mô bình thường. Tổng hợp lại, nghiên cứu hiện tại cho thấy rằng VE‐465 thể hiện chỉ số trị liệu mong muốn có thể làm giảm sự phát triển trong cơ thể sống của dạng đột biến T315I và các tế bào biểu hiện BCR‐ABL kiểu hoang dã một cách hiệu quả.

Từ khóa

#VE-465 #Aurora kinase #BCR-ABL #T315I mutation #leukemia #in vivo #in vitro study

Tài liệu tham khảo

10.1038/nm0596-561

10.1056/NEJM200104053441401

10.1056/NEJMoa022457

10.1056/NEJM200104053441402

10.1182/blood.V99.6.1928

10.1056/NEJMoa030513

10.1016/S1535-6108(02)00096-X

10.1038/sj.leu.2402741

10.1182/blood-2002-12-3659

10.1126/science.289.5486.1938

10.1073/pnas.162140299

10.1126/science.1099480

10.1532/IJH97.06025

10.1038/sj.leu.2404236

10.1126/science.1095920

10.1038/nm1003

10.1073/pnas.0504952102

10.1182/blood-2006-05-025049

Young MA, 2006, Structure of the kinase domain of an imatinib‐resistant Abl mutant in complex with the aurora kinase inhibitor VX‐680, Proc Natl Acad Sci USA, 66, 1007

10.1038/sj.onc.1210179

10.1074/jbc.M211562200

10.1038/sj.leu.2402825

Tauchi T, 1994, SH2‐containing phosphotyrosine phosphatase Syp is a target of p210bcr‐abl tyrosine kinase, J Biol Chem, 269, 15 381, 10.1016/S0021-9258(17)36617-6

10.1182/blood.V97.7.1999

10.1038/sj.onc.1206833

10.1126/science.1062538

10.1053/j.gastro.2004.02.021

10.1056/NEJMoa044238

10.1038/nrd1579

10.1016/j.ccr.2005.01.007

10.1158/0008-5472.CAN-05-2788

10.1158/0008-5472.CAN-06-0025

10.1016/j.bbrc.2006.11.004

10.1172/JCI30890

Thông tin
Thông tin xuất bản

Cancer Science

Tập 99 Số 6

1251-1257

Thông tin tác giả