Hoạt động của một chất ức chế Aurora kinase mới đối với dạng đột biến T315I của BCR-ABL: Nghiên cứu trong ống nghiệm và trong cơ thể sống

Mặc dù đã có những kết quả hứa hẹn từ các nghiên cứu lâm sàng về các chất ức chế kinase ABL, một vấn đề thách thức còn tồn tại là đột biến T315I, đối với mà cả nilotinib và dasatinib đều không thể hiện hoạt tính đáng kể. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã điều tra hoạt tính của một chất ức chế Aurora kinase mới, VE‐465, đối với các tế bào leukemia thể hiện BCR‐ABL kiểu hoang dã hoặc dạng đột biến T315I của BCR‐ABL. Chúng tôi nhận thấy có sự giảm tỷ lệ tự phosphoryl hóa BCR‐ABL phụ thuộc vào liều ở các tế bào được điều trị bằng VE‐465. Việc tiếp xúc với sự kết hợp giữa VE‐465 và imatinib đã tác động mạnh mẽ đến quá trình apoptosis của các tế bào K562. Điều trị kết hợp với VE‐465 và imatinib đã gây giảm mạnh hơn mức phospho‐AKT và c‐Myc trong các tế bào K562. Hơn nữa, biểu đồ isobologram cho thấy tác động hiệp đồng của việc tiếp xúc đồng thời với VE‐465 và imatinib trong các tế bào K562. Để đánh giá hiệu quả trong cơ thể sống của VE‐465, chuột nude athymic đã được tiêm tĩnh mạch các tế bào BaF3 thể hiện BCR‐ABL kiểu hoang dã hoặc dạng đột biến T315I. Những con chuột được điều trị bằng dung môi đã chết vì một tình trạng giống như bệnh leukemia cấp tính sau 28 ngày; tuy nhiên, gần như tất cả chuột được điều trị bằng VE‐465 (75 mg/kg, hai lần mỗi ngày; tiêm trong ổ bụng trong 14 ngày) đã sống hơn 56 ngày. Phân tích mô bệnh học của những con chuột điều trị bằng dung môi cho thấy sự xâm nhập của lá lách. Ngược lại, phân tích mô bệnh học của các cơ quan từ chuột điều trị bằng VE‐465 cho thấy kiến trúc mô bình thường. Tổng hợp lại, nghiên cứu hiện tại cho thấy rằng VE‐465 thể hiện chỉ số trị liệu mong muốn có thể làm giảm sự phát triển trong cơ thể sống của dạng đột biến T315I và các tế bào biểu hiện BCR‐ABL kiểu hoang dã một cách hiệu quả.