Qi Cai1, Robin Jeannet1, Hongjun Liu1, Ya-Huei Kuo2
1Hematopoietic Stem Cell and Leukemia, Beckman Research Institute, City of Hope Medical Center, Duarte, CA, USA
2Hematology and Hematopoietic Cell Transplantation, City of Hope, Duarte, CA, USA
Tóm tắt
Tóm tắt
Inv(16)(p13q22) là một sự tái sắp xếp nhiễm sắc thể thường gặp, xuất hiện trong khoảng 12% trường hợp bệnh bạch cầu myeloid cấp tính (AML) ở người và tạo ra một gen hợp nhất giữa CBFb và MYH11. Gen hợp nhất này mã hóa cho một protein hợp nhất CBFß-SMMHC, gây ra các khuyết tật trong sự biệt hóa lympho và myeloid. Các nghiên cứu trước đây cũng cho thấy quá trình sinh hồng cầu nguyên thủy bị ảnh hưởng bởi CBFß-SMMHC; tuy nhiên, các tế bào được chuyển gen CBFß-SMMHC có khả năng góp phần vào quá trình sinh hồng cầu ở chuột chimeric. Sự biểu hiện của CBFß-SMMHC trong các tế bào huyết học sử dụng mô hình chuột knock-in có điều kiện (Cbfb56M/+/Mx1-Cre; giống 129SvEv) tái hiện lại bệnh AML liên quan đến inv(16). Các nghiên cứu trước trong mô hình này cho thấy việc biểu hiện CBFß-SMMHC dẫn đến những thay đổi huyết học tiền bạch cầu, và cùng với các đột biến phối hợp bổ sung, dẫn đến bệnh bạch cầu myeloid tự phát ở chuột trong vòng 3-6 tháng. Chúng tôi giả thuyết rằng một khối lượng tế bào mở rộng ở giai đoạn tiền bạch cầu có thể là mục tiêu của các đột biến bổ sung, do đó là tế bào gốc của các tế bào khởi đầu bệnh bạch cầu.
Để làm rõ thêm về các tổ tiên tiền bạch cầu và các tế bào khởi đầu bệnh bạch cầu, chúng tôi đã lai ngược Cbfb56M/+/Mx1-Cre vào giống C57BL/6 trong hơn 10 thế hệ. Tương tự như các nghiên cứu trước đây theo giống 129SvEv, sự biểu hiện CBFß-SMMHC trong chuột trưởng thành C57BL/6 dẫn đến sự phát triển của AML phụ thuộc vào số lượng tế bào. Phân tích tủy xương tiền bạch cầu sớm chỉ 2 tuần sau khi kích thích cho thấy sự gia tăng 5.7 lần của các tế bào Pre-Meg/E (Pre-Megakaryocyte/Erythrocyte: Lin-cKit+Sca1-CD16-/loCD150+CD105-) so với các chuột đối chứng được điều trị tương tự. Mặc dù có sự gia tăng đáng kể về quần thể Pre-Meg/E, chúng tôi không phát hiện sự tăng trưởng đáng kể trong sự gia tăng của chúng nhưng quan sát được sự giảm xuống 4.7 lần của phân nhóm tiền thân hồng cầu (EP; Lin-cKit+Sca1-CD16-/loCD105hi). Thử nghiệm hình thành колони dựa trên methylcellulose cho thấy tiền bạch cầu Pre-Meg/E có khả năng biệt hóa kém cho dòng tế bào hồng cầu. Thử nghiệm biệt hóa hồng cầu in vitro cũng cho thấy có một sự chặn một phần trong quá trình biệt hóa từ các tổ tiên Pre-Meg/E tiền bạch cầu. Những tế bào tổ tiên giống Pre-Meg/E này có khả năng gây bệnh bạch cầu trong sự hiện diện của một oncogen phối hợp đã biết MPL khi được cấy ghép vào chuột nhận đồng gen đã bị chiếu xạ chết người. Tóm lại, kết quả của chúng tôi gợi ý rằng sự biểu hiện của CBFß-SMMHC gây trở ngại cho sự sinh hồng cầu ở người trưởng thành tại giai đoạn chuyển tiếp từ Pre-Meg/E sang EPs, gây ra sự mở rộng của các tế bào Pre-Meg/E, mà có thể là các tế bào mục tiêu của các đột biến bổ sung dẫn đến biến hình bệnh bạch cầu.
