Các biến đổi gen ARID1A thúc đẩy sự không ổn định của vi lặp thông qua sự methyl hóa somatic MLH1 với phản ứng đáng kể đối với liệu pháp miễn dịch trong bệnh adenocarcinoma phổi di căn: một báo cáo ca bệnh

Journal of Medical Case Reports - Tập 15 Số 1 - 2021
Mercedes Durán1, Iris Faull2, Enrique Lastra3, Jean-François Laes4, Ana Belén Rodrigo4, Ricardo Sánchez-Escribano5
1Instituto de Biología Y Genética Molecular, IBGM University of Valladolid, Sanz Y Fores Street, 3, 47003, Valladolid, Spain
2Guardant Health, 505 Penobscot Dr, Redwood, CA, 94063, USA
3Molecular Tumor Board, Genetic Counselling Unit, Medical Oncology Department, Hospital Universitario de Burgos, Av. Islas Baleares, 3, 09006, Burgos, Spain
4ONCODNA, Rue Louis Breguet 1, 6041, Gosselies, Belgium
5Medical Oncology Department, Hospital Clínico Universitario De Valladolid, Av. Ramón Y Cajal, 3, 47003, Valladolid, Spain

Tóm tắt

Tóm tắt Nền tảng Sàn lọc phân tử khối u cho phép phân loại các biến đổi phân tử nhằm chọn lựa chiến lược điều trị tốt nhất. Các đột biến gen AT-rich interactive domain-containing 1A (ARID1A) hiện diện trong các khối u dạ dày, nội mạc tử cung và buồng trứng tế bào rõ ràng. Việc vô hiệu hóa gen này làm suy giảm cơ chế sửa chữa sai sót (MMR), dẫn đến việc tăng khối lượng đột biến có tương quan với sự không ổn định của vi lặp (MSI), liên quan đến tế bào lympho xâm nhập khối u và biểu hiện ligand chết được lập trình 1 (PD-L1). Đây là báo cáo ca đầu tiên về adenocarcinoma phổi của các biến đổi gen ARID1A dẫn đến MSI sporadic thông qua sự methyl hóa trình điều khiển MLH1, với một đột biến gen MLH1 là cú đấm somatic thứ hai. Trình bày ca bệnh Người phụ nữ Bulgaria 50 tuổi chưa bao giờ hút thuốc, không có bệnh lý đồng mắc và không có tiền sử gia đình mắc bệnh ung thư, đã được chẩn đoán mắc adenocarcinoma phổi di căn. Kết quả xét nghiệm miễn dịch mô học PD-L1 (IHC) của các mẫu sinh thiết mô từ các adenopathies bẹn bên phải cho thấy tỷ lệ dương tính 30%. Kiểm tra sinh thiết lỏng báo cáo các biến đổi có thể hành động trong gen ARID1A, các sự kết hợp gen rearranged during transfection (RET), đột biến gen R776H trong thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR), các gen ung thư vú (BRCA) 1/2, và các đột biến trong gen ức chế kinase phụ thuộc cyclin 2A (CDKN2A). Bệnh nhân đã được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch và cho thấy phản ứng điều trị kéo dài trong 19 tháng cho đến khi một di căn mới xuất hiện ở cơ deltoid bên phải. Phân tích gen của một mẫu di căn này xác nhận PD-L1 dương tính lớn hơn 50% với sự biểu hiện của tế bào T CD8+ và cho thấy MSI với một đột biến gen MLH1 có hại c.298C>T (p.R100*). Kỹ thuật khuếch đại probe phụ thuộc liên hợp nhiều lần (MLPA) của mẫu này đã phát hiện ra sự methyl hóa trình điều khiển gen MLH1. Đột biến gen MLH1 và sự methyl hóa gen MLH1 không tồn tại ở cài đặt dòng mầm. Kết luận Trong ca bệnh đặc biệt này, chúng tôi cho thấy rằng các đột biến gen ARID1A với MSI sporadic do methyl hóa trình điều khiển gen somatic MLH1 và đột biến gen MLH1 có thể thay đổi tiên lượng và xác định phản ứng đối với liệu pháp miễn dịch ở bệnh nhân adenocarcinoma phổi. Các xét nghiệm sinh thiết rắn và lỏng toàn diện rất hữu ích trong việc tìm ra các cơ chế kháng thuốc đối với các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Dữ liệu của chúng tôi khuyến khích phát triển các liệu pháp mới chống lại các đột biến ARID1A và methyl hóa epigenomic khi liên quan đến các khối u neoplasms MSI.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;373:1627–39.

Shen J, Ju Z, Zhao W, et al. ARID1A deficiency promotes mutability and potentiates therapeutic antitumor immunity unleashed by immune checkpoint blockade. Nat Med. 2018;24:556–62.

Imielinski M, Berger AH, Hammerman PS, et al. Mapping the hallmarks of lung adenocarcinoma with massively parallel sequencing. Cell. 2012;150:1107–20.

Karachaliou N, Paulina Bracht JW, Rosell R. ARID1A gene driver mutations in lung adenocarcinomas. J Thorac Oncol. 2018;13:e255–7.

Le DT, Durham JN, Smith KN, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017;357:409–13.

Azad NS, Gray RJ, Overman MJ, et al. Nivolumab is effective in mismatch repair-deficient noncolorectal cancers: results from arm Z1D-A subprotocol of the NCI-MATCH (EAY131) study. J Clin Oncol. 2020;38:214–22.

Wei J, Zhang J, Wen Q, et al. The landscape of ARID1A variants and correlation with tumor mutational burden in Chinese solid tumor patients. J Clin Oncol. 2019;37(15_Suppl):e14624.

Bosse T, ter Haar NT, Seeber LM, et al. Loss of ARID1A expression and its relationship with PI3K-Akt pathway alterations, TP53 and microsatellite instability in endometrial cancer. Mod Pathol. 2013;26(11):1525–35.

Deng G, Bell I, Crawley S, et al. BRAF mutation is frequently present in sporadic colorectal cancer with methylated hMLH1, but not in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2004;10:191–5.

Hitchins MP, Wong JJ, Suthers G, et al. Inheritance of a cancer-associated MLH1 germ-line epimutation. N Engl J Med. 2007;356:697–705.

Niessen RC, Hofstra RM, Westers H, et al. Germline hypermethylation of MLH1 and EPCAM deletions are a frequent cause of Lynch syndrome. Genes Chromosomes Cancer. 2009;48:737–44.

Slavin TP, Banks KC, Chudova D, et al. Identification of incidental germline mutations in patients with advanced solid tumors who underwent cell-free circulating cell-free DNA sequencing. J Clin Oncol. 2018;36:3459–65.

Nelson RS, Mehta RJ, McLeod HL, et al. Prioritization of therapy options for a patient with high tumor mutation burden and microsatellite instability but no clinical benefit from immunotherapy. JCO Precision Oncol. 2019;3:1–7.

Cocco E, Benhamida J, Midda S, et al. Colorectal carcinomas containing hypermethylated MLH1 promoter and wild-type BRAF/KRAS are enriched for targetable kinase fusions. Can Res. 2019;79(6):1047–53.

Deihimi S, Lev A, Slifker M, et al. BRCA2, EGFR, and NTRK mutations in mismatch repair-deficient colorectal cancers with MSH2 or MLH1 mutations. Oncotarget. 2017;8:39945–62.

Shen J, Peng Y, Wei L, et al. ARID1A deficiency impairs the DNA damage checkpoint and sensitizes cells to PARP inhibitors. Cancer Discov. 2015;5:752–67.

Wang W, Wang J, Li M, et al. 5-Azacitidine induces demethylation of PTPL1 and inhibits growth in non-Hodgkin lymphoma. Int J Mol Med. 2015;36:698–704.

Li L, Li M, Jiang Z, et al. ARID1a mutations are associated with increased immune activity in gastrointestinal cancer. Cells. 2019;8(7):678.