Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Nghiên cứu đơn trung tâm, mở để điều tra cân bằng bài tiết, dược động học, chuyển hóa, và sinh khả dụng tuyệt đối của một liều uống đơn của idasanutlin được đánh dấu bằng [14C] và một liều chất đánh dấu tĩnh mạch của idasanutlin được đánh dấu bằng [13C] trong một nhóm bệnh nhân có khối u rắn
Tóm tắt
Idasanutlin, một chất đối kháng MDM2 chọn lọc, phân tử nhỏ đang trong giai đoạn thử nghiệm 3 cho AML kháng trị/tái phát, là một chất kích hoạt p53 không có độc tính gen với khả năng sử dụng qua đường uống. Để xác định nhu cầu tiến hành các thử nghiệm chuyên biệt cho sự suy giảm chức năng cơ quan về phơi nhiễm dược động học (PK) và/hoặc tương tác thuốc, một liều đơn của idasanutlin được đánh dấu [14C] và [13C] đã được đánh giá. Nghiên cứu này là một thử nghiệm mở, không ngẫu nhiên tại một trung tâm đơn nhằm điều tra cân bằng bài tiết, dược động học, chuyển hóa và sinh khả dụng tuyệt đối của một liều uống đơn của idasanutlin đánh dấu [14C] và một liều chất đánh dấu tĩnh mạch của idasanutlin đánh dấu [13C] trong một nhóm bệnh nhân có khối u rắn. Sau khi hoàn tất các đánh giá chu kỳ 1, bệnh nhân có thể tham gia vào một phần điều trị mở rộng tùy chọn với idasanutlin. Các chỉ tiêu lâm sàng là PK và an toàn/tolerability. Sự đồng thời sử dụng liều uống idasanutlin với liều chất đánh dấu tĩnh mạch cho thấy CL hệ thống thấp, Vd ở mức trung bình và sinh khả dụng tuyệt đối ở mức trung bình (40.1%) của idasanutlin. Idasanutlin và chất chuyển hóa chính không hoạt động của nó, M4, là những phần chính lưu hành trong huyết tương, và sự bài xuất phóng xạ liên quan đến idasanutlin chủ yếu thông qua đường phân (91.5% liều), với lượng rất nhỏ được phục hồi trong nước tiểu sau khi uống. Các hệ quả lâm sàng của nghiên cứu này hỗ trợ kết luận rằng suy giảm thận khó có thể ảnh hưởng đáng kể đến phơi nhiễm idasanutlin và chất chuyển hóa M4, trong khi một suy giảm gan đáng kể có khả năng làm thay đổi phơi nhiễm đối với thuốc gốc và/hoặc các chất chuyển hóa. Tiềm năng tương tác thuốc là thấp.
Từ khóa
#idasanutlin #dược động học #chuyển hóa #sinh khả dụng tuyệt đối #khối u rắn #tương tác thuốcTài liệu tham khảo
Vassilev LT, Vu BT, Graves B, Carvajal D, Podlaski F, Filipovic Z, Kong N, Kammlott U, Lukacs C, Klein C, Fotouhi N, Liu EA (2004) In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2. Science 303:844–848. https://doi.org/10.1126/science.1092472
Ding Q, Zhang Z, Liu JJ, Jiang N, Zhang J, Ross TM, Chu XJ, Bartkovitz D, Podlaski F, Janson C, Tovar C, Filipovic ZM, Higgins B, Glenn K, Packman K, Vassilev LT, Graves B (2013) Discovery of RG7388, a potent and selective p53–MDM2 inhibitor in clinical development. J Med Chem 56(14):5979–5983
Higgins B, Glenn K, Walz A, Tovar C, Filipovic Z, Hussain S, Lee E, Kolinsky K, Tannu S, Adames V, Garrido R, Linn M, Meille C, Heimbrook D, Vassilev L, Packman K (2014) Preclinical optimization of MDM2 antagonist scheduling for cancer treatment by using a model-based approach. Clin Cancer Res 20:3742–3752
Glenn KJ, Yu LJ, Reddy MB, Fretland AJ, Parrott N, Hussain S, Palacios M, Vazvaei F, Zhi J, Tuerck D (2015) Investigating the effect of autoinduction in cynomolgus monkeys of a novel anticancer MDM2 antagonist, idasanutlin, and relevance to humans. Xenobiotica 19:1–10
Siu L, Italiano A, Miller W, Blay J, Gietema J, Bang Y, Mileshkin L, Hirte H, Reckner M, Higgins B, Jukofsky L, Blotner S, Zhi J, Middleton S, Nichols G, Chen L. Phase 1 dose escalation, food effect, and biomarker study of RG7388, a more potent second-generation MDM2 antagonist, in patients (pts) with solid tumors. J Clin Oncol; 2014. In: ASCO annual meeting; May 30–June 3, 2014; Chicago, IL, USA. 2014. p. 5s (suppl; abstr 2535)
Yee K, Martinelli G, Vey N, Dickinson MJ, Seiter K, Assouline S, Drummond M, Yoon S, Kasner M, Lee J, Kelly KR, Blotner S, Higgins B, Middleton S, Nichols G, Chen G, Zhong H, Pierceall WE, Zhi J, Chen L (2014) Phase 1/1b study of RG7388, a potent MDM2 antagonist, in acute myelogenous leukemia (AML) patients (Pts). Blood 124(21):116
Nemunaitis J, Young A, Ejadi S, Miller W, Chen L-C, Nichols G, Blotner S, Vazvaei F, Zhi J, Razak A (2018) Effects of posaconazole (a strong CYP3A4 inhibitor), two new tablet formulations, and food on the pharmacokinetics of idasanutlin, an MDM2 antagonist, in patients with advanced solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol 81(3):529–537
Recommendations of the International Commission on Radiological Protection. ICRP Publication 105. Ann ICRP 37(5)