Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Nghiên cứu giai đoạn II về O 6-benzylguanine và carmustine ở bệnh nhân ung thư mô mềm giai đoạn muộn
Tóm tắt
Mục đích: Sự kháng thuốc của khối u đối với các tác nhân alkyl hóa như carmustine (BCNU) đã được phát hiện liên quan đến sự biểu hiện nội bào của O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT). Việc sử dụng O6-benzylguanine (O6-BG), một cơ chất làm bất hoạt MGMT, có thể giúp vượt qua sự kháng hóa trị. Chúng tôi đã thực hiện một nghiên cứu giai đoạn II để khám phá hoạt động của O6-BG kết hợp với BCNU ở bệnh nhân ung thư mô mềm giai đoạn muộn. Thiết kế thí nghiệm: Đã thu thập sự đồng thuận từ các bệnh nhân bị ung thư mô mềm di căn chưa điều trị hóa trị toàn thân (hóa trị dự phòng được cho phép). Bệnh nhân nhận O6-BG 120 mg/m2 đường tĩnh mạch (I.V.) sau đó là BCNU 40 mg/m2 I.V. Điều trị được lặp lại mỗi 6 tuần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc phát triển độc tính không thể chấp nhận. Kết quả: Không có phản ứng khách quan nào được quan sát ở 12 bệnh nhân tham gia. Bốn bệnh nhân có bệnh ổn định kéo dài từ 11 đến trên 25 tuần. Thời gian sống trung bình là 16,9 tháng (95% CI, 2,9–NR). Các độc tính phổ biến nhất từ mức độ 3–4 là giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và thiếu máu. Sự suy giảm hoạt động MGMT đã được chứng minh trong các tế bào đơn nhân máu ngoại biên. Đánh giá miễn dịch hóa học về sự biểu hiện MGMT từ mô lưu trữ nằm trong khoảng từ 20 đến 99% tế bào dương tính. Kết luận: Các độc tính quan sát được nhất quán với các nghiên cứu trước về O6-BG cộng với BCNU. Mức độ biểu hiện MGMT thay đổi trong mẫu nhỏ các loại sarcoma khác nhau này. Việc phát triển thêm liệu trình và liều này để điều trị ung thư mô mềm là không được cần thiết do thiếu phản ứng khách quan.
Từ khóa
#O6-benzylguanine #carmustine #ung thư mô mềm #kháng thuốc #nghiên cứu giai đoạn IITài liệu tham khảo
Antman K, Crowley J, Balcerzak SP, Rivkin SE, Weiss GR, Elias A, Natale RB, Cooper RM, Barlogie B, Trump DL et al (1993) An intergroup phase III randomized study of doxorubicin and dacarbazine with or without ifosfamide and mesna in advanced soft tissue and bone sarcomas. J Clin Oncol 11:1276–1285
Bramwell VH, Mouridsen HT, Santoro A, Blackledge G, Somers R, Verwey J, Dombernowsky P, Onsrud M, Thomas D, Sylvester R et al (1987) Cyclophosphamide versus ifosfamide: final report of a randomized phase II trial in adult soft tissue sarcomas. Eur J Cancer Clin Oncol 23:311–321
Santoro A, Tursz T, Mouridsen H, Verweij J, Steward W, Somers R, Buesa J, Casali P, Spooner D, Rankin E et al (1995) Doxorubicin versus CYVADIC versus doxorubicin plus ifosfamide in first-line treatment of advanced soft tissue sarcomas: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. J Clin Oncol 13:1537–1545
Kohn KW (1977) Interstrand cross-linking of DNA by 1,3-bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea and other 1-(2-haloethyl)-1-nitrosoureas. Cancer Res 37:1450–1454
Bull JM, Cronau LH, Newman BM, Jabboury K, Allen SJ, Ohno S, Smith T, Tonnesen AS (1992) Chemotherapy resistant sarcoma treated with whole body hyperthermia (WBH) combined with 1–3-bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea (BCNU). Int J Hyperthermia 8:297–304
Kerbrat P, Somers R, Verweij J, Crowther D, Tursz T, Santoro A, Steward WP, Lentz MA, van Glabbeke M, Mouridsen HT (1992) Phase II study of fotemustine in advanced soft tissue sarcomas. A trial of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Eur J Cancer 29A:143–144
Wagener DJ, Somers R, Santoro A, Verweij J, Woll PJ, Blackledge G, Schutte HJ, Lentz MA, van Glabbeke M (1991) Phase II study of nimustine in metastatic soft tissue sarcoma European. Organization for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Eur J Cancer 27:1604–1605
Pegg AE, Dolan ME, Moschel RC (1995) Structure, function, and inhibition of O 6-alkylguanine-DNA alkyltransferase. Prog Nucleic Acid Res Mol Biol 51:167–223
Esteller M, Garcia-Foncillas J, Andion E, Goodman SN, Hidalgo OF, Vanaclocha V, Baylin SB, Herman JG (2000) Inactivation of the DNA-repair gene MGMT and the clinical response of gliomas to alkylating agents. N Engl J Med 343:1350–1354
Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, Hamou MF, de Tribolet N, Weller M, Kros JM, Hainfellner JA, Mason W, Mariani L, Bromberg JE, Hau P, Mirimanoff RO, Cairncross JG, Janzer RC, Stupp R (2005) MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 352:997–1003
Friedman HS, McLendon RE, Kerby T, Dugan M, Bigner SH, Henry AJ, Ashley DM, Krischer J, Lovell S, Rasheed K, Marchev F, Seman AJ, Cokgor I, Rich J, Stewart E, Colvin OM, Provenzale JM, Bigner DD, Haglund MM, Friedman AH, Modrich PL (1998) DNA mismatch repair and O 6-alkylguanine-DNA alkyltransferases analysis and response to Temodal in newly diagnosed malignant glioma. J Clin Oncol 16:3851–3857
Dolan ME, Moschel RC, Pegg AE (1990) Depletion of mammalian O 6-alkylguanine-DNA alkyltransferase activity by O 6-benzylguanine provides a means to evaluate the role of this protein in protection against carcinogenic and therapeutic alkylating agents. Proc Natl Acad Sci USA 87:5368–5372
Dolan ME, Pegg AE (1997) O 6-benzylguanine and its role in chemotherapy. Clin Cancer Res 3:837–847
Friedman HS, Kokkinakis DM, Pluda J, Friedman AH, Cokgor I, Haglund MM, Ashley DM, Rich J, Dolan ME, Pegg AE, Moschel RC, McLendon RE, Kerby T, Herndon JE, Bigner DD, Schold SC Jr (1998) Phase I trial of O 6-benzylguanine for patients undergoing surgery for malignant glioma. J Clin Oncol 16:3570–3575
Schold SC Jr, Kokkinakis DM, Chang SM, Berger MS, Hess KR, Schiff D, Robins HI, Mehta MP, Fink KL, Davis RL, Prados MD (2004) O 6-benzylguanine suppression of O 6-alkylguanine-DNA alkyltransferase in anaplastic gliomas. Neurooncol 6:28–32
Dolan ME, Posner M, Karrison T, Radosta J, Steinberg G, Bertucci D, Vujasin L, Ratain MJ (2002) Determination of the optimal modulatory dose of O 6-benzylguanine in patients with surgically resectable tumors. Clin Cancer Res 8:2519–2523
Spiro TP, Gerson SL, Liu L, Majka S, Haaga J, Hoppel CL, Ingalls ST, Pluda JM, Willson JK (1999) O 6-benzylguanine: a clinical trial establishing the biochemical modulatory dose in tumor tissue for alkyltransferase-directed DNA repair. Cancer Res 59:2402–2410
Friedman HS, Pluda J, Quinn JA, Ewesuedo RB, Long L, Friedman AH, Cokgor I, Colvin OM, Haglund MM, Ashley DM, Rich JN, Sampson J, Pegg AE, Moschel RC, McLendon RE, Provenzale JM, Stewart ES, Tourt-Uhlig S, Garcia-Turner AM, Herndon JE II, Bigner DD, Dolan ME (2000) Phase I trial of carmustine plus O 6-benzylguanine for patients with recurrent or progressive malignant glioma. J Clin Oncol 18:3522–3528
Schilsky RL, Dolan ME, Bertucci D, Ewesuedo RB, Vogelzang NJ, Mani S, Wilson LR, Ratain MJ (2000) Phase I clinical and pharmacological study of O 6-benzylguanine followed by carmustine in patients with advanced cancer. Clin Cancer Res 6:3025–3031
Quinn JA, Pluda J, Dolan ME, Delaney S, Kaplan R, Rich JN, Friedman AH, Reardon DA, Sampson JH, Colvin OM, Haglund MM, Pegg AE, Moschel RC, McLendon RE, Provenzale JM, Gururangan S, Tourt-Uhlig S, Herndon JE II, Bigner DD, Friedman HS (2002) Phase II trial of carmustine plus O(6)-benzylguanine for patients with nitrosourea-resistant recurrent or progressive malignant glioma. J Clin Oncol 20:2277–2283
Gottlieb JA, Benjamin RS, Baker LH, O’Bryan RM, Sinkovics JG, Hoogstraten B, Quagliana JM, Rivkin SE, Bodey GP Sr, Rodriguez V, Blumenschein GR, Saiki JH, Coltman C Jr, Burgess MA, Sullivan P, Thigpen T, Bottomley R, Balcerzak S, Moon TE (1976) Role of DTIC (NSC-45388) in the chemotherapy of sarcomas. Cancer Treat Rep 60:199–203
Long L, Dolan ME (2001) Role of cytochrome P450 isoenzymes in metabolism of O(6)-benzylguanine: implications for dacarbazine activation. Clin Cancer Res 7:4239–4244
Dolan ME, Stine L, Mitchell RB, Moschel RC, Pegg AE (1990) Modulation of mammalian O 6-alkylguanine-DNA alkyltransferase in vivo by O 6-benzylguanine and its effect on the sensitivity of a human glioma tumor to 1-(2-chloroethyl)-3-(4-methylcyclohexyl)-1-nitrosourea. Cancer Commun 2:371–377
Bradford MM (1976) A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Anal Biochem 72:248–254
Dolan ME, Roy SK, Fasanmade AA, Paras PR, Schilsky RL, Ratain MJ (1998) O 6-benzylguanine in humans: metabolic, pharmacokinetic, and pharmacodynamic findings. J Clin Oncol 16:1803–1810