Nghiên cứu lâm sàng điều trị 24 tuần nhờ sử dụng p38 alpha kinase inhibitor neflamapimod trong bệnh Alzheimer nhẹ: một nghiên cứu mù đôi đối chứng bằng placebo giai đoạn 2
Tóm tắt
Trong các nghiên cứu trước lâm sàng, kinase p38⍺ có liên quan đến cơ chế bệnh Alzheimer (AD). Trong các mô hình động vật, nó góp phần vào sự rối loạn chức năng synap không đầy đủ ở hồi hải mã, dẫn đến thiếu hụt trí nhớ, và tham gia vào quá trình sản xuất amyloid-beta (Aβ) và bệnh lý tau.
Nghiên cứu REVERSE-SD (rối loạn chức năng synap) là một thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng bằng placebo giai đoạn 2 về thuốc ức chế kinase p38⍺ neflamapimod; được thực hiện từ ngày 29 tháng 12 năm 2017 đến ngày 17 tháng 6 năm 2019; đã có 464 người tham gia được sàng lọc, trong đó 161 người được ngẫu nhiên phân bổ vào hai nhóm: 40 mg neflamapimod (78 người tham gia nghiên cứu) hoặc placebo tương ứng (83 người tham gia nghiên cứu), dùng đường uống hai lần một ngày trong 24 tuần. Các tiêu chí tham gia nghiên cứu bao gồm: biomarker AD được xác nhận trong dịch não tủy, Điểm Đánh giá Sa sút trí tuệ lâm sàng toàn cục (CDR)-điểm số 0.5 hoặc 1.0, điểm số trí nhớ CDR
Tại thời điểm ngẫu nhiên, tuổi trung bình là 72, 50% là nữ, 77% có điểm số CDR-toàn cục 0.5, và điểm số MMSE trung bình là 23.8. Tỷ lệ ngừng tham gia vì các sự kiện bất lợi và sự kiện bất lợi nghiêm trọng (tất cả đều được xem là không liên quan) là 3% mỗi loại. Không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm điều trị trong kết quả chính hoặc thứ cấp. Mức độ T-tau trong dịch não tủy giảm đáng kể với điều trị bằng neflamapimod, so với placebo, với [sự khác biệt (95% CI): −18.8 (−35.8, −1.8);
Điều trị 24 tuần với 40 mg neflamapimod hai lần mỗi ngày không cải thiện trí nhớ tạm thời ở bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer nhẹ. Tuy nhiên, điều trị bằng neflamapimod đã làm giảm các biomarker trong dịch não tủy của sự rối loạn chức năng synap. Kết hợp với các phát hiện PK–PD, các kết quả chỉ ra rằng một nghiên cứu kéo dài hơn với liều cao hơn của neflamapimod để đánh giá tác động lên sự tiến triển của AD là cần thiết.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Chen Y, Fu AKY, Ip NY. Synaptic dysfunction in Alzheimer’s disease: mechanisms and therapeutic strategies. Pharmacol Ther. 2019;195:186–98. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2018.11.006.
Jackson J, Jambrina E, Li J, Marston H, Menzies F, Phillips K, et al. Targeting the synapse in Alzheimer’s disease. Front Neurosci. 2019;13:735. https://doi.org/10.3389/fnins.2019.00735.
Pei YA, Davies J, Zhang M, Zhang HT. The role of synaptic dysfunction in Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2020;76(1):49–62. https://doi.org/10.3233/JAD-191334.
Freeman OJ, Mallucci GR. The UPR and synaptic dysfunction in neurodegeneration. Brain Res. 2016;1648(Pt B):530–7.
Kheiri G, Dolatshahi M, Rahmani F, Rezaei N. Role of p38/MAPKs in Alzheimer’s disease: implications for amyloid beta toxicity targeted therapy. Rev Neurosci. 2018;30(1):9–30. https://doi.org/10.1515/revneuro-2018-0008.
Lee JK, Kim NJ. Recent advances in the inhibition of p38 MAPK as a potential strategy for the treatment of Alzheimer’s disease. Molecules. 2017;22(8). https://doi.org/10.3390/molecules22081287.
Gee MS, Son SH, Jeon SH, Do J, Kim N, Ju YJ, et al. A selective p38alpha/beta MAPK inhibitor alleviates neuropathology and cognitive impairment, and modulates microglia function in 5XFAD mouse. Alzheimers Res Ther. 2020;12(1):45. https://doi.org/10.1186/s13195-020-00617-2.
Correa SA, Eales KL. The role of p38 MAPK and its substrates in neuronal plasticity and neurodegenerative disease. J Signal Transduct. 2012;2012:1–12. https://doi.org/10.1155/2012/649079.
Yasuda S, Sugiura H, Tanaka H, Takigami S, Yamagata K. p38 MAP kinase inhibitors as potential therapeutic drugs for neural diseases. Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2011;11(1):45–59. https://doi.org/10.2174/187152411794961040.
Li Y, Liu L, Barger SW, Griffin WS. Interleukin-1 mediates pathological effects of microglia on tau phosphorylation and on synaptophysin synthesis in cortical neurons through a p38-MAPK pathway. J Neurosci. 2003;23(5):1605–11. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.23-05-01605.2003.
Prieto GA, Snigdha S, Baglietto-Vargas D, Smith ED, Berchtold NC, Tong L, et al. Synapse-specific IL-1 receptor subunit reconfiguration augments vulnerability to IL-1beta in the aged hippocampus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(36):E5078–87. https://doi.org/10.1073/pnas.1514486112.
Li S, Jin M, Koeglsperger T, Shepardson NE, Shankar GM, Selkoe DJ. Soluble Abeta oligomers inhibit long-term potentiation through a mechanism involving excessive activation of extrasynaptic NR2B-containing NMDA receptors. J Neurosci. 2011;31(18):6627–38. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0203-11.2011.
Watterson DM, Grum-Tokars VL, Roy SM, Schavocky JP, Bradaric BD, Bachstetter AD, et al. Development of novel in vivo chemical probes to address CNS protein kinase involvement in synaptic dysfunction. PLoS One. 2013;8(6):e66226. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0066226.
Birnbaum JH, Bali J, Rajendran L, Nitsch RM, Tackenberg C. Calcium flux-independent NMDA receptor activity is required for Abeta oligomer-induced synaptic loss. Cell Death Dis. 2015;6(6):e1791. https://doi.org/10.1038/cddis.2015.160.
Koppensteiner P, Trinchese F, Fa M, Puzzo D, Gulisano W, Yan S, et al. Time-dependent reversal of synaptic plasticity induced by physiological concentrations of oligomeric Abeta42: an early index of Alzheimer’s disease. Sci Rep. 2016;6:32553.
Bhaskar K, Konerth M, Kokiko-Cochran ON, Cardona A, Ransohoff RM, Lamb BT. Regulation of tau pathology by the microglial fractalkine receptor. Neuron. 2010;68(1):19–31. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2010.08.023.
Lauretti E, Li JG, Di Meco A, Pratico D. Glucose deficit triggers tau pathology and synaptic dysfunction in a tauopathy mouse model. Transl Psychiatry. 2017;7(1):e1020. https://doi.org/10.1038/tp.2016.296.
Alam JJ. Selective brain-targeted antagonism of p38 MAPKalpha reduces hippocampal IL-1beta levels and improves Morris water maze performance in aged rats. J Alzheimers Dis. 2015;48(1):219–27. https://doi.org/10.3233/JAD-150277.
Roy SM, Grum-Tokars VL, Schavocky JP, Saeed F, Staniszewski A, Teich AF, et al. Targeting human central nervous system protein kinases: an isoform selective p38alphaMAPK inhibitor that attenuates disease progression in Alzheimer’s disease mouse models. ACS Chem Neurosci. 2015;6(4):666–80. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.5b00002.
Maphis N, Jiang S, Xu G, Kokiko-Cochran ON, Roy SM, Van Eldik LJ, et al. Selective suppression of the alpha isoform of p38 MAPK rescues late-stage tau pathology. Alzheimers Res Ther. 2016;8(1):54. https://doi.org/10.1186/s13195-016-0221-y.
Colie S, Sarroca S, Palenzuela R, Garcia I, Matheu A, Corpas R, et al. Neuronal p38alpha mediates synaptic and cognitive dysfunction in an Alzheimer’s mouse model by controlling beta-amyloid production. Sci Rep. 2017;7(1):45306. https://doi.org/10.1038/srep45306.
Schnoder L, Hao W, Qin Y, Liu S, Tomic I, Liu X, et al. Deficiency of neuronal p38alpha MAPK attenuates amyloid pathology in Alzheimer disease mouse and cell models through facilitating lysosomal degradation of BACE1. J Biol Chem. 2016;291(5):2067–79. https://doi.org/10.1074/jbc.M115.695916.
Cortez I, Bulavin DV, Wu P, McGrath EL, Cunningham KA, Wakamiya M, et al. Aged dominant negative p38alpha MAPK mice are resistant to age-dependent decline in adult-neurogenesis and context discrimination fear conditioning. Behav Brain Res. 2017;322(Pt B):212–22.
Moreno-Cugnon L, Revuelta M, Arrizabalaga O, Colie S, Moreno-Valladares M, Jimenez-Blasco D, et al. Neuronal p38alpha mediates age-associated neural stem cell exhaustion and cognitive decline. Aging Cell. 2019;18(6):e13044. https://doi.org/10.1111/acel.13044.
Huentelman MJ, Piras IS, Siniard AL, De Both MD, Richholt RF, Balak CD, et al. Associations of MAP2K3 gene variants with superior memory in superagers. Front Aging Neurosci. 2018;10:155. https://doi.org/10.3389/fnagi.2018.00155.
Navarrete M, Cuartero MI, Palenzuela R, Draffin JE, Konomi A, Serra I, et al. Astrocytic p38alpha MAPK drives NMDA receptor-dependent long-term depression and modulates long-term memory. Nat Commun. 2019;10(1):2968. https://doi.org/10.1038/s41467-019-10830-9.
Scheltens P, Prins N, Lammertsma A, Yaqub M, Gouw A, Wink AM, et al. An exploratory clinical study of p38alpha kinase inhibition in Alzheimer’s disease. Ann Clin Transl Neurol. 2018;5(4):464–73. https://doi.org/10.1002/acn3.549.
Alam J, Gevorkyan H, Jhee S, Park L, Ki J-H, Alaka N, et al. Clinical pharmacology study of p38 alpha MAP kinase inhibitor, neflamapimod (VX-745) in mild cognitive impairment (MCI) due to Alzheimer’s disease (AD) or mild AD. J Prev Alzheimers Dis. 2016;3(Suppl 1):277.
International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. ICH Harmonized Guideline. Integrated Addendum to ICH E6(R1). Guideline for Good Clinical Practice E6(R2) 2016 https://database.ich.org/sites/default/files/E6_R2_Addendum.pdf. Accessed 24 Apr 2020.
World-Medical-Association. World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. JAMA. 2013;310(20):2191–4. https://doi.org/10.1001/jama.2013.281053.
Shapiro AM, Benedict RH, Schretlen D, Brandt J. Construct and concurrent validity of the Hopkins Verbal Learning Test-revised. Clin Neuropsychol. 1999;13(3):348–58. https://doi.org/10.1076/clin.13.3.348.1749.
Maccow G. WMS-IV: Administration, Scoring, Basic Interpretation 2011 http://images.pearsonclinical.com/images/Products/WMS-IV/WMS-IV_Webinar_September_2011_Handout.pdf. Accessed 24 Apr 2020.
Charles River Laboratories Edinburgh Ltd. Technical Report, Study Number 322119. Validation of analytical procedures for the determination of VX-745 in human plasma and cerebrospinal fluid by LC-MS/MS. Written in 2015. On file at EIP Pharma, Inc.
Hoover BR, Reed MN, Su J, Penrod RD, Kotilinek LA, Grant MK, et al. Tau mislocalization to dendritic spines mediates synaptic dysfunction independently of neurodegeneration. Neuron. 2010;68(6):1067–81. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2010.11.030.
Coomans EM, Schoonhoven DN, Tuncel H, Verfaillie SCJ, Wolters EE, Boellaard R, et al. In vivo tau pathology is associated with synaptic loss and altered synaptic function. Alzheimers Res Ther. 2021;13(1):35. https://doi.org/10.1186/s13195-021-00772-0.
Mila-Aloma M, Salvado G, Gispert JD, Vilor-Tejedor N, Grau-Rivera O, Sala-Vila A, et al. Amyloid beta, tau, synaptic, neurodegeneration, and glial biomarkers in the preclinical stage of the Alzheimer's continuum. Alzheimers Dement. 2020;16(10):1358–71. https://doi.org/10.1002/alz.12131.
Casaletto KB, Elahi FM, Bettcher BM, Neuhaus J, Bendlin BB, Asthana S, et al. Neurogranin, a synaptic protein, is associated with memory independent of Alzheimer biomarkers. Neurology. 2017;89(17):1782–8. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000004569.
Zhou L, McInnes J, Wierda K, Holt M, Herrmann AG, Jackson RJ, et al. Tau association with synaptic vesicles causes presynaptic dysfunction. Nat Commun. 2017;8(1):15295. https://doi.org/10.1038/ncomms15295.
Mattsson N, Insel PS, Palmqvist S, Portelius E, Zetterberg H, Weiner M, et al. Cerebrospinal fluid tau, neurogranin, and neurofilament light in Alzheimer’s disease. EMBO Mol Med. 2016;8(10):1184–96. https://doi.org/10.15252/emmm.201606540.
Kim WH, Racine AM, Adluru N, Hwang SJ, Blennow K, Zetterberg H, et al. Cerebrospinal fluid biomarkers of neurofibrillary tangles and synaptic dysfunction are associated with longitudinal decline in white matter connectivity: a multi-resolution graph analysis. Neuroimage Clin. 2019;21:101586. https://doi.org/10.1016/j.nicl.2018.10.024.
Jiang Y, Stavrides P, Darji S, Yang D, Bleiwas C, Smiley J, et al. Effects of p38α MAP kinase inhibition on the neurodegenerative phenotype of the Ts2 Down Syndrome mouse model. Alzheimers Dement. 2019;15(7, Suppl):P1597.
Amin L, Le N, Mercer RCC, Germann U, Alam J, Harris DA. Role of p38α MAP kinase in amyloid-β derived diffusible ligand (ADDL) induced dendritic spine loss in hippocampal neurons. Alzheimers Dement. 2019;15(7, Suppl):P1507.
Sevigny J, Chiao P, Bussière T, Weinreb PH, Williams L, Maier M, et al. The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature. 2016;537(7618):50–6. https://doi.org/10.1038/nature19323.