Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Một mô hình ước lượng tải trọng đột biến khối u mới như một dấu ấn sinh học dự đoán và dự báo ở bệnh nhân NSCLC
Tóm tắt
Tải trọng đột biến khối u (TMB) có giá trị dự báo trong các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) sau phẫu thuật và giá trị dự đoán cho phản ứng điều trị miễn dịch. Tuy nhiên, việc đánh giá TMB bằng phương pháp giải trình tự toàn bộ vùng exome (WES) là tốn kém và tốn thời gian, cản trở việc áp dụng nó trong thực tiễn lâm sàng. Trong nghiên cứu này, chúng tôi nhằm xây dựng một mô hình ước lượng tải trọng đột biến, với một tập hợp nhỏ các gen, có thể ước lượng chính xác WES-TMB và đồng thời có giá trị dự báo và dự đoán cho bệnh nhân NSCLC. Mô hình ước lượng TMB được đào tạo dựa trên dữ liệu gen học từ 1056 mẫu NSCLC từ Atlas Genom Ung Thư (TCGA). Việc kiểm tra được thực hiện bằng cách sử dụng ba nhóm độc lập, bao gồm nhóm Rizvi và nhóm châu Á của chúng tôi, bao gồm 89 bệnh nhân NSCLC giai đoạn đầu và n bệnh nhân NSCLC giai đoạn muộn tương ứng. Dữ liệu TCGA được thu thập vào ngày 3 tháng 9 năm 2018. Hai nghiên cứu nhóm châu Á đã được thực hiện từ ngày 1 tháng 9 năm 2018 đến ngày 5 tháng 3 năm 2019. Hệ số tương quan Pearson được sử dụng để đánh giá hiệu suất của TMB ước lượng với WES-TMB. Phân tích sống sót Kaplan-Meier được áp dụng để đánh giá mối liên hệ của TMB ước lượng với thời gian sống không bệnh (DFS), thời gian sống tổng thể (OS), và phản ứng với liệu pháp kháng chết-program (PD-1) và kháng chết-ligand 1 (PD-L1). Mô hình ước lượng, chỉ bao gồm 23 gen, đã có mối tương quan tốt với WES-TMB cả trong tập huấn luyện của nhóm TCGA và tập kiểm tra của nhóm Rizvi và nhóm châu Á của chúng tôi. TMB ước lượng bằng bảng 23 gen có liên quan đáng kể đến DFS và OS ở bệnh nhân NSCLC giai đoạn đầu và có thể là một dấu ấn sinh học dự đoán cho phản ứng điều trị chống PD-1 và PD-L1. Bảng 23 gen, thay vì WES hoặc các phương pháp dựa trên bảng hiện tại, có thể được sử dụng để đánh giá WES-TMB với độ liên quan cao. Bảng giải trình tự chọn lọc tùy chỉnh này có thể dễ dàng được áp dụng trong thực tiễn lâm sàng để dự đoán phản ứng và dự báo điều trị miễn dịch ở bệnh nhân NSCLC.
Từ khóa
#Tải trọng đột biến khối u #ung thư phổi không tế bào nhỏ #mô hình ước lượng #dấu ấn sinh học #liệu pháp miễn dịchTài liệu tham khảo
Steuer CE, Ramalingam SS. Tumor mutation burden: leading immunotherapy to the era of precision medicine? J Clin Oncol. 2018;36(7):631–2.
Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, Kvistborg P, Makarov V, Havel JJ, Lee W, Yuan J, Wong P, Ho TS, et al. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science. 2015;348(6230):124–8.
Yarchoan M, Hopkins A, Jaffee EM. Tumor mutational burden and response rate to PD-1 inhibition. N Engl J Med. 2017;377(25):2500–1.
Singal G, Miller PG, Agarwala V, Li G, Kaushik G, Backenroth D, Gossai A, Frampton GM, Torres AZ, Lehnert EM, et al. Association of patient characteristics and tumor genomics with clinical outcomes among patients with non-small cell lung cancer using a clinicogenomic database. JAMA. 2019;321(14):1391–9.
Samstein RM, Lee CH, Shoushtari AN, Hellmann MD, Shen R, Janjigian YY, Barron DA, Zehir A, Jordan EJ, Omuro A, et al. Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet. 2019;51(2):202–6.
Devarakonda S, Rotolo F, Tsao MS, Lanc I, Brambilla E, Masood A, Olaussen KA, Fulton R, Sakashita S, McLeer-Florin A, et al. Tumor mutation burden as a biomarker in resected non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2018;36(30):2995–3006.
Wang Z, Duan J, Cai S, Han M, Dong H, Zhao J, Zhu B, Wang S, Zhuo M, Sun J, et al. Assessment of blood tumor mutational burden as a potential biomarker for immunotherapy in patients with non-small cell lung cancer with use of a next-generation sequencing cancer gene panel. JAMA Oncol. 2019;5(5):696–702.
Cheng DT, Mitchell TN, Zehir A, Shah RH, Benayed R, Syed A, Chandramohan R, Liu ZY, Won HH, Scott SN, et al. Memorial Sloan Kettering-integrated mutation profiling of actionable cancer targets (MSK-IMPACT): a hybridization capture-based next-generation sequencing clinical assay for solid tumor molecular oncology. J Mol Diagn. 2015;17(3):251–64.
Lyu G-Y, Yeh Y-H, Yeh Y-C, Wang Y-C. Mutation load estimation model as a predictor of the response to cancer immunotherapy. NPJ Genomic Med. 2018;3(12):1–9.
Wang J, Wang Z, Zhao J, Wang G, Zhang F, Zhang Z, Zhang F, Zhang Y, Dong H, Zhao X, et al. Co-mutations in DNA damage response pathways serve as potential biomarkers for immune checkpoint blockade. Cancer Res. 2018;78(22):6486–96.
Skoulidis F, Goldberg ME, Greenawalt DM, Hellmann MD, Awad MM, Gainor JF, Schrock AB, Hartmaier RJ, Trabucco SE, Gay L, et al. STK11/LKB1 mutations and PD-1 inhibitor resistance in KRAS-mutant lung adenocarcinoma. Cancer Discov. 2018;8(7):822–35.
Wang F, Zhao Q, Wang YN, Jin Y, He MM, Liu ZX, Xu RH. Evaluation of POLE and POLD1 Mutations as biomarkers for immunotherapy outcomes across multiple cancer types. JAMA Oncol. 2019;5(10):1504–6.
Li X, Pasche B, Zhang W, Chen K. Association of MUC16 mutation with tumor mutation load and outcomes in patients with gastric cancer. JAMA Oncol. 2018;4(12):1691–8.
Jia Q, Wang J, He N, He J, Zhu B. Titin mutation associated with responsiveness to checkpoint blockades in solid tumors. JCI Insight. 2019;4(10):e127901.
Rizvi H, Sanchez-Vega F, La K, Chatila W, Jonsson P, Halpenny D, Plodkowski A, Long N, Sauter JL, Rekhtman N, et al. Molecular determinants of response to anti-programmed cell death (PD)-1 and anti-programmed death-ligand 1 (PD-L1) blockade in patients with non-small-cell lung cancer profiled with targeted next-generation sequencing. J Clin Oncol. 2018;36(7):633–41.
Cai L, Bai H, Duan J, Wang Z, Gao S, Wang D, Wang S, Jiang J, Han J, Tian Y, et al. Epigenetic alterations are associated with tumor mutation burden in non-small cell lung cancer. J Immunother Cancer. 2019;7(1):198.
Fang W, Ma Y, Yin JC, Hong S, Zhou H, Wang A, Wang F, Bao H, Wu X, Yang Y, et al. Comprehensive genomic profiling identifies novel genetic predictors of response to anti-PD-(L)1 therapies in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2019;25(16):5015–26.
Subramanian A, Tamayo P, Mootha VK, Mukherjee S, Ebert BL, Gillette MA, Paulovich A, Pomeroy SL, Golub TR, Lander ES, et al. Gene set enrichment analysis: a knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(43):15545–50.
Johnson DB, Frampton GM, Rioth MJ, Yusko E, Xu Y, Guo X, Ennis RC, Fabrizio D, Chalmers ZR, Greenbowe J, et al. Targeted next generation sequencing identifies markers of response to PD-1 blockade. Cancer Immunol Res. 2016;4(11):959–67.
Gandara DR, Paul SM, Kowanetz M, Schleifman E, Zou W, Li Y, Rittmeyer A, Fehrenbacher L, Otto G, Malboeuf C, et al. Blood-based tumor mutational burden as a predictor of clinical benefit in non-small-cell lung cancer patients treated with atezolizumab. Nat Med. 2018;24:1441–8.
Chalmers ZR, Connelly CF, Fabrizio D, Gay L, Ali SM, Ennis R, Schrock A, Campbell B, Shlien A, Chmielecki J, et al. Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Genome Med. 2017;9(1):34. https://doi.org/10.1186/s13073-017-0424-2.
Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, Lu S, Kemberling H, Wilt C, Luber BS, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017;357(6349):409–13.
Forde PM, Chaft JE, Smith KN, Anagnostou V, Cottrell TR, Hellmann MD, Zahurak M, Yang SC, Jones DR, Broderick S, et al. Neoadjuvant PD-1 blockade in resectable lung cancer. N Engl J Med. 2018;378(21):1976–86.
Mazzaschi G, Madeddu D, Falco A, Bocchialini G, Goldoni M, Sogni F, Armani G, Lagrasta CA, Lorusso B, Mangiaracina C, et al. Low PD-1 Expression in Cytotoxic CD8(+) Tumor-infiltrating lymphocytes confers an immune-privileged tissue microenvironment in NSCLC with a prognostic and predictive value. Clin Cancer Res. 2018;24(2):407–19.
Dudley JC, Lin MT, Le DT, Eshleman JR. Microsatellite instability as a biomarker for PD-1 blockade. Clin Cancer Res. 2016;22(4):813–20.
McGranahan N, Furness AJ, Rosenthal R, Ramskov S, Lyngaa R, Saini SK, Jamal-Hanjani M, Wilson GA, Birkbak NJ, Hiley CT, et al. Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity to immune checkpoint blockade. Science. 2016;351(6280):1463–9.
Charoentong P, Finotello F, Angelova M, Mayer C, Efremova M, Rieder D, Hackl H, Trajanoski Z. Pan-cancer Immunogenomic analyses reveal genotype-immunophenotype relationships and predictors of response to checkpoint blockade. Cell Rep. 2017;18(1):248–62.
Lu S, Stein JE, Rimm DL, Wang DW, Bell JM, Johnson DB, Sosman JA, Schalper KA, Anders RA, Wang H, et al. Comparison of biomarker modalities for predicting response to PD-1/PD-L1 checkpoint blockade: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol. 2019;5(8):1195–204.
Delio M, Patel K, Maslov A, Marion RW, McDonald TV, Cadoff EM, Golden A, Greally JM, Vijg J, Morrow B, et al. Development of a targeted multi-disorder high-throughput sequencing assay for the effective identification of disease-causing Variants. PLoS One. 2015;10(7):e0133742.