Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Một đột biến di truyền EPAS1/HIF2A mới trong bệnh đa hồng cầu bẩm sinh có u thần kinh đám rối
Tóm tắt
Các bệnh đa hồng cầu bẩm sinh có nhiều nguyên nhân khác nhau, bao gồm cả các đột biến trong con đường cảm nhận thiếu oxy. Những đột biến này bao gồm HIF2A tại exon 12, gen VHL (bệnh đa hồng cầu Chuvash) và các đột biến PHD2, mà trong một gia đình đã có liên quan đến pheochromocytoma/paraganglioma (PHEO/PGL) tái phát. Trong hai thập kỷ qua, chúng tôi đã nghiên cứu bảy bệnh nhân không có mối quan hệ huyết thống bị đa hồng cầu bẩm sinh ngẫu nhiên và sau đó phát triển PHEO/PGL, mà cho đến nay vẫn chưa có cơ sở phân tử rõ ràng. Chúng tôi hiện báo cáo một bệnh nhân đa hồng cầu có một đột biến di truyền HIF2A F374Y (exon 9) mới, được thừa hưởng từ mẹ anh, người đã phát triển PHEO/PGL. Chúng tôi cho thấy đây là một đột biến làm tăng chức năng và chứng minh không có mất phân ly dị hợp tử hay đột biến soma bổ sung của HIF2A trong khối u, cho thấy HIF2A F374Y có thể có xu hướng gây bệnh nhưng không phải là nguyên nhân chính gây ra PHEO/PGL. Báo cáo này, cùng với hai bệnh nhân PHEO/PGL khác có đột biến soma của HIF2A và bệnh đa hồng cầu được công bố đồng thời, nhấn mạnh khả năng thúc đẩy PHEO/PGL của các đột biến HIF2A, mà bản thân chúng không đủ để gây ra sự phát triển của PHEO/PGL.
Từ khóa
#HIF2A #polythycemia #pheochromocytoma #paraganglioma #genetic mutationTài liệu tham khảo
Prchal JT (2003) Classification and molecular biology of polycythemias (erythrocytoses) and thrombocytosis. Hematol Oncol Clin North Am 17:1151–1158, vi
Semenza GL (2001) HIF-1 and mechanisms of hypoxia sensing. Curr Opin Cell Biol 13:167–171
Wang GL, Semenza GL (1993) General involvement of hypoxia-inducible factor 1 in transcriptional response to hypoxia. Proc Natl Acad Sci U S A 90:4304–4308
Percy MJ, Furlow PW, Lucas GS, Li X, Lappin TR, McMullin MF, Lee FS (2008) A gain-of-function mutation in the HIF2A gene in familial erythrocytosis. N Engl J Med 358:162–168
Ang SO, Chen H, Gordeuk VR, Sergueeva AI, Polyakova LA, Miasnikova GY, Kralovics R, Stockton DW, Prchal JT (2002) Endemic polycythemia in Russia: mutation in the VHL gene. Blood Cells Mol Dis 28:57–62
Ang SO, Chen H, Hirota K, Gordeuk VR, Jelinek J, Guan Y, Liu E, Sergueeva AI, Miasnikova GY, Mole D et al (2002) Disruption of oxygen homeostasis underlies congenital Chuvash polycythemia. Nat Genet 32:614–621
Pastore Y, Jedlickova K, Guan Y, Liu E, Fahner J, Hasle H, Prchal JF, Prchal JT (2003) Mutations of von Hippel–Lindau tumor-suppressor gene and congenital polycythemia. Am J Hum Genet 73:412–419
Percy MJ, Furlow PW, Beer PA, Lappin TR, McMullin MF, Lee FS (2007) A novel erythrocytosis-associated PHD2 mutation suggests the location of a HIF binding groove. Blood 110:2193–2196
Ladroue C, Hoogewijs D, Gad S, Carcenac R, Storti F, Barrois M, Gimenez-Roqueplo AP, Leporrier M, Casadevall N, Hermine O et al (2012) Distinct deregulation of the hypoxia inducible factor by PHD2 mutants identified in germline DNA of patients with polycythemia. Haematologica 97:9–14
Tian H, McKnight SL, Russell DW (1997) Endothelial PAS domain protein 1 (EPAS1), a transcription factor selectively expressed in endothelial cells. Genes Dev 11:72–82
Semenza GL (2009) Regulation of oxygen homeostasis by hypoxia-inducible factor 1. Physiology (Bethesda) 24:97–106
Gruber M, Hu CJ, Johnson RS, Brown EJ, Keith B, Simon MC (2007) Acute postnatal ablation of Hif-2alpha results in anemia. Proc Natl Acad Sci U S A 104:2301–2306
Yoon D, Pastore YD, Divoky V, Liu E, Mlodnicka AE, Rainey K, Ponka P, Semenza GL, Schumacher A, Prchal JT (2006) Hypoxia-inducible factor-1 deficiency results in dysregulated erythropoiesis signaling and iron homeostasis in mouse development. J Biol Chem 281:25703–25711
Yoon D, Ponka P, Prchal JT (2011) Hypoxia. 5. Hypoxia and hematopoiesis. Am J Physiol Cell Physiol 300:C1215–C1222
Semenza GL (2012) Hypoxia-inducible factors in physiology and medicine. Cell 148:399–408
Semenza GL (2007) HIF-1 mediates the Warburg effect in clear cell renal carcinoma. J Bioenerg Biomembr 39:231–234. doi:10.1007/s10863-007-9081-2
Schimke RN, Collins DL, Stolle CA (1993) Von Hippel–Lindau syndrome. Bookshelf ID: NBK1463 [bookaccession]
Friedrich CA (2001) Genotype-phenotype correlation in von Hippel–Lindau syndrome. Hum Mol Genet 10:763–767
Richards FM, Webster AR, McMahon R, Woodward ER, Rose S, Maher ER (1998) Molecular genetic analysis of von Hippel–Lindau disease. J Intern Med 243:527–533
Koivunen P, Lee S, Duncan CG, Lopez G, Lu G, Ramkissoon S, Losman JA, Joensuu P, Bergmann U, Gross S et al (2012) Transformation by the (R)-enantiomer of 2-hydroxyglutarate linked to EGLN activation. Nature 483:484–488
Erbel PJ, Card PB, Karakuzu O, Bruick RK, Gardner KH (2003) Structural basis for PAS domain heterodimerization in the basic helix–loop–helix-PAS transcription factor hypoxia-inducible factor. Proc Natl Acad Sci U S A 100:15504–15509
LLC M ICM 3.4 Manual (http://www.molsoft.com) For energy minimization, docking and molecular dynamics calculations. Molsoft LLC, San Diego
Zhuang Z, Yang C, Lorenzo F, Merino M, Fojo T, Kebebew E, Popovic V, Stratakis CA, Prchal JT, Pacak K (2012) Somatic HIF2A gain-of-function mutations in paraganglioma with polycythemia. N Engl J Med 367:922–930
Kralovics R, Sokol L, Prchal JT (1998) Absence of polycythemia in a child with a unique erythropoietin receptor mutation in a family with autosomal dominant primary polycythemia. J Clin Invest 102:124–129
Ladroue C, Carcenac R, Leporrier M, Gad S, Le Hello C, Galateau-Salle F, Feunteun J, Pouyssegur J, Richard S, Gardie B (2008) PHD2 mutation and congenital erythrocytosis with paraganglioma. N Engl J Med 359:2685–2692