Một dấu hiệu biểu hiện gen của sự phụ thuộc vào đường dẫn RAS dự đoán phản ứng với các chất ức chế PI3K và RAS và mở rộng quần thể các khối u được kích hoạt đường dẫn RAS

BMC Medical Genomics - 2010
Andrey Loboda1, Michael Nebozhyn1, Rich A. Klinghoffer2, Jason P. Frazier2, Michael Chastain2, William T. Arthur2, Brian R. Roberts2, Theresa Zhang3, Mélissa Chénard3, Brian B. Haines3, Jannik N. Andersen3, Kumiko Nagashima3, Cloud P. Paweletz1, Bethany Lynch1, Igor Feldman1, Hongyue Dai2, Pearl S. Huang4, James Watters1
1Department of Molecular Profiling and Research Informatics, Merck Research Laboratories, West Point, Pennsylvania, 19486, USA
2Rosetta Inpharmatics LLC, a wholly-owned subsidiary of Merck & Co., Inc, Seattle, Washington, 98109, USA
3Oncology basic research, Merck Research Laboratories, 33 Avenue Louis Pasteur, Boston, MA, USA, 02115
4Oncology, Merck Research Laboratories, North Wales, Pennsylvania, 19454, USA

Tóm tắt

Tóm tắt Đặt vấn đề Sự kích hoạt quá mức của con đường tín hiệu Ras là nguyên nhân dẫn đến nhiều loại ung thư, và sự kích hoạt con đường RAS có thể dự đoán phản ứng với các liệu pháp nhắm mục tiêu. Do đó, các phương pháp tối ưu để đo lường sự kích hoạt đường dẫn Ras là rất quan trọng. Mục tiêu chính của công việc của chúng tôi là phát triển một dấu hiệu biểu hiện gen có thể dự đoán sự phụ thuộc vào con đường RAS. Phương pháp Chúng tôi đã sử dụng biểu hiện đồng nhất của các gen liên quan đến con đường RAS qua nhiều tập dữ liệu để suy ra một dấu hiệu biểu hiện gen của con đường RAS và tạo ra điểm số kích hoạt con đường RAS trong các mô hình ung thư tiền lâm sàng và khối u ở người. Sau đó, chúng tôi liên kết dấu hiệu này với trạng thái đột biến KRAS và dữ liệu phản ứng với thuốc trong các tập dữ liệu tiền lâm sàng và lâm sàng. Kết quả Điểm số dấu hiệu RAS dự đoán trạng thái đột biến KRAS trong các khối u phổi và dòng tế bào với độ nhạy cao (> 90%) nhưng độ đặc hiệu tương đối thấp (50%) do có những mẫu có sự kích hoạt rõ ràng của con đường RAS mà không có đột biến KRAS. Trong các bảng dòng tế bào ung thư phổi và vú, điểm số dấu hiệu con đường RAS tương quan với biểu hiện pMEK và pERK, và dự đoán sự kháng thuốc đối với sự ức chế AKT và độ nhạy với sự ức chế MEK trong cả hai nhóm có và không có đột biến KRAS. Dấu hiệu con đường RAS được tăng cường trong các dòng tế bào ung thư vú đã thu được sự kháng thuốc đối với sự ức chế AKT và bị giảm biểu hiện khi ức chế MEK. Trong các dòng tế bào ung thư phổi, việc giảm biểu hiện KRAS bằng siRNA cho thấy rằng dấu hiệu con đường RAS là một chỉ số tốt hơn về sự phụ thuộc vào RAS so với trạng thái đột biến KRAS. Trong các khối u ở người, dấu hiệu con đường RAS tăng cao trong các khối u vú âm tính với ER và các loại adenocarcinoma phổi, và dự đoán sự kháng thuốc với cetuximab trong ung thư đại trực tràng di căn.

Từ khóa

#RAS pathway #gene expression signature #KRAS mutation #cancer therapies #targeted therapies

Tài liệu tham khảo

Young A, Lyons J, Miller AL, Phan VT, Alarcon IR, McCormick F: Ras signaling and therapies. Adv Cancer Res. 2009, 102: 1-17. full_text.

Courtney KD, Corcoran RB, Engelman JA: The PI3K pathway as drug target in human cancer. J Clin Oncol. 2010, 28: 1075-1083. 10.1200/JCO.2009.25.3641.

DeVita VT: The most important news at ASCO 2009. Nat Rev Clin Oncol. 2009, 6: 371-10.1038/nrclinonc.2009.93.

Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, O'Callaghan CJ, Tu D, Tebbutt NC, Simes RJ, Chalchal H, Shapiro JD, Robitaille S, et al: K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med. 2008, 359: 1757-1765. 10.1056/NEJMoa0804385.

Khambata-Ford S, Garrett CR, Meropol NJ, Basik M, Harbison CT, Wu S, Wong TW, Huang X, Takimoto CH, Godwin AK, et al: Expression of epiregulin and amphiregulin and K-ras mutation status predict disease control in metastatic colorectal cancer patients treated with cetuximab. J Clin Oncol. 2007, 25: 3230-3237. 10.1200/JCO.2006.10.5437.

Amado RG, Wolf M, Peeters M, Van Cutsem E, Siena S, Freeman DJ, Juan T, Sikorski R, Suggs S, Radinsky R, et al: Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008, 26: 1626-1634. 10.1200/JCO.2007.14.7116.

Jackman DM, Miller VA, Cioffredi LA, Yeap BY, Janne PA, Riely GJ, Ruiz MG, Giaccone G, Sequist LV, Johnson BE: Impact of epidermal growth factor receptor and KRAS mutations on clinical outcomes in previously untreated non-small cell lung cancer patients: results of an online tumor registry of clinical trials. Clin Cancer Res. 2009, 15: 5267-5273. 10.1158/1078-0432.CCR-09-0888.

Di Nicolantonio F, Martini M, Molinari F, Sartore-Bianchi A, Arena S, Saletti P, De Dosso S, Mazzucchelli L, Frattini M, Siena S, Bardelli A: Wild-Type BRAF Is Required for Response to Panitumumab or Cetuximab in Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2008, 26: 5705-5712. 10.1200/JCO.2008.18.0786.

Bild AH, Yao G, Chang JT, Wang Q, Potti A, Chasse D, Joshi MB, Harpole D, Lancaster JM, Berchuck A, et al: Oncogenic pathway signatures in human cancers as a guide to targeted therapies. Nature. 2006, 439: 353-357. 10.1038/nature04296.

Potti A, Dressman HK, Bild A, Riedel RF, Chan G, Sayer R, Cragun J, Cottrill H, Kelley MJ, Petersen R, et al: Genomic signatures to guide the use of chemotherapeutics. Nat Med. 2006, 12: 1294-1300. 10.1038/nm1491.

Liu Z, Wang M, Alvarez JV, Bonney ME, Chen CC, D'Cruz C, Pan TC, Tadesse MG, Chodosh LA: Singular value decomposition-based regression identifies activation of endogenous signaling pathways in vivo. Genome Biol. 2008, 9: R180-10.1186/gb-2008-9-12-r180.

Sweet-Cordero A, Mukherjee S, Subramanian A, You H, Roix JJ, Ladd-Acosta C, Mesirov J, Golub TR, Jacks T: An oncogenic KRAS2 expression signature identified by cross-species gene-expression analysis. Nat Genet. 2005, 37: 48-55.

Chang JT, Carvalho C, Mori S, Bild AH, Gatza ML, Wang Q, Lucas JE, Potti A, Febbo PG, West M, Nevins JR: A genomic strategy to elucidate modules of oncogenic pathway signaling networks. Mol Cell. 2009, 34: 104-114. 10.1016/j.molcel.2009.02.030.

Severgnini M, Bicciato S, Mangano E, Scarlatti F, Mezzelani A, Mattioli M, Ghidoni R, Peano C, Bonnal R, Viti F, et al: Strategies for comparing gene expression profiles from different microarray platforms: application to a case-control experiment. Anal Biochem. 2006, 353: 43-56. 10.1016/j.ab.2006.03.023.

Bosotti R, Locatelli G, Healy S, Scacheri E, Sartori L, Mercurio C, Calogero R, Isacchi A: Cross platform microarray analysis for robust identification of differentially expressed genes. BMC Bioinformatics. 2007, 8 (Suppl 1): S5-10.1186/1471-2105-8-S1-S5.

Warnat P, Eils R, Brors B: Cross-platform analysis of cancer microarray data improves gene expression based classification of phenotypes. BMC Bioinformatics. 2005, 6: 265-10.1186/1471-2105-6-265.

Blum R, Elkon R, Yaari S, Zundelevich A, Jacob-Hirsch J, Rechavi G, Shamir R, Kloog Y: Gene expression signature of human cancer cell lines treated with the ras inhibitor salirasib (S-farnesylthiosalicylic acid). Cancer Res. 2007, 67: 3320-3328. 10.1158/0008-5472.CAN-06-4287.

Panka DJ, Atkins MB, Mier JW: Targeting the mitogen-activated protein kinase pathway in the treatment of malignant melanoma. Clin Cancer Res. 2006, 12: 2371s-2375s. 10.1158/1078-0432.CCR-05-2539.

Loboda A, Nebozhyn M, Cheng C, Vessey R, Huang P, Dai H, Watters J: Biomarker Discovery: Identification of a Growth Factor Gene Signature. Clin Pharmacol Ther. 2009, 86: 92-96. 10.1038/clpt.2009.48.

Paweletz CP, Charboneau L, Bichsel VE, Simone NL, Chen T, Gillespie JW, Emmert-Buck MR, Roth MJ, Petricoin IE, Liotta LA: Reverse phase protein microarrays which capture disease progression show activation of pro-survival pathways at the cancer invasion front. Oncogene. 2001, 20: 1981-1989. 10.1038/sj.onc.1204265.

Potti A, Mukherjee S, Petersen R, Dressman HK, Bild A, Koontz J, Kratzke R, Watson MA, Kelley M, Ginsburg GS, et al: A genomic strategy to refine prognosis in early-stage non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2006, 355: 570-580. 10.1056/NEJMoa060467.

Mascaux C, Iannino N, Martin B, Paesmans M, Berghmans T, Dusart M, Haller A, Lothaire P, Meert AP, Noel S, et al: The role of RAS oncogene in survival of patients with lung cancer: a systematic review of the literature with meta-analysis. Br J Cancer. 2005, 92: 131-139. 10.1038/sj.bjc.6602258.

Linardou H, Dahabreh IJ, Kanaloupiti D, Siannis F, Bafaloukos D, Kosmidis P, Papadimitriou CA, Murray S: Assessment of somatic k-RAS mutations as a mechanism associated with resistance to EGFR-targeted agents: a systematic review and meta-analysis of studies in advanced non-small-cell lung cancer and metastatic colorectal cancer. Lancet Oncol. 2008, 9: 962-972. 10.1016/S1470-2045(08)70206-7.

Sotiriou C, Wirapati P, Loi S, Harris A, Fox S, Smeds J, Nordgren H, Farmer P, Praz V, Haibe-Kains B, et al: Gene expression profiling in breast cancer: understanding the molecular basis of histologic grade to improve prognosis. J Natl Cancer Inst. 2006, 98: 262-272. 10.1093/jnci/djj052.

Haverty PM, Fridlyand J, Li L, Getz G, Beroukhim R, Lohr S, Wu TD, Cavet G, Zhang Z, Chant J: High-resolution genomic and expression analyses of copy number alterations in breast tumors. Genes Chromosomes Cancer. 2008, 47: 530-542. 10.1002/gcc.20558.

Pratilas CA, Taylor BS, Ye Q, Viale A, Sander C, Solit DB, Rosen N: (V600E)BRAF is associated with disabled feedback inhibition of RAF-MEK signaling and elevated transcriptional output of the pathway. Proc Natl Acad Sci USA. 2009, 106: 4519-4524. 10.1073/pnas.0900780106.

Downward J: Targeting RAS signalling pathways in cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2003, 3: 11-22. 10.1038/nrc969.

Sebolt-Leopold JS, Dudley DT, Herrera R, Van Becelaere K, Wiland A, Gowan RC, Tecle H, Barrett SD, Bridges A, Przybranowski S, et al: Blockade of the MAP kinase pathway suppresses growth of colon tumors in vivo. Nat Med. 1999, 5: 810-816. 10.1038/10533.

Yan L: MK-2206: A potent oral allosteric AKT inhibitor. American Association for Cancer Research; April 19; Denver, CO. 2009

Thomas RK, Baker AC, Debiasi RM, Winckler W, Laframboise T, Lin WM, Wang M, Feng W, Zander T, MacConaill L, et al: High-throughput oncogene mutation profiling in human cancer. Nat Genet. 2007, 39: 347-351. 10.1038/ng1975.

Hughes TR, Mao M, Jones AR, Burchard J, Marton MJ, Shannon KW, Lefkowitz SM, Ziman M, Schelter JM, Meyer MR, et al: Expression profiling using microarrays fabricated by an ink-jet oligonucleotide synthesizer. Nat Biotechnol. 2001, 19: 342-347. 10.1038/86730.

Sotiriou C, Wirapati P, Loi S, Harris A, Fox S, Smeds J, Nordgren H, Farmer P, Praz V, Haibe-Kains B, et al: Gene Expression Profiling in Breast Cancer: Understanding the Molecular Basis of Histologic Grade To Improve Prognosis. J Natl Cancer Inst. 2006, 98: 262-272. 10.1093/jnci/djj052.

Thông tin
Thông tin xuất bản

BMC Medical Genomics

Thông tin tác giả