Cách Tiếp Cận Y Tế Chính Xác Kết Hợp Dữ Liệu Phân Tử và Chức Năng Trong Ống Nghiệm Để Điều Trị Bệnh Nhân Bệnh Bạch Cầu Tủy Cấp Tái Phát/Nghi Kháng

Blood - Tập 128 - Trang 4043 - 2016
Pamela S. Becker1,2, Sylvia Chien2, Timothy J Martins3, Andrew Herstein4, Cody Hammer5, Taylor Sekizaki5, Vivian Oehler6, C. Anthony Blau7,8,9, Bradley A Patay10,11, Andrew Carson10, Paul C. Hendrie12, Roland B. Walter1,13, Mary-Elizabeth M. Percival12,1, Soheil Meschinchi14, Katherine Tarlock15,1, Ryan D Cassaday1,16, Kelda Gardner13, Heather Smith17, Andrea M. Perdue17, Frederick R. Appelbaum18
1Clinical Research Division, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA
2Division of Hematology and Institute for Stem Cell and Regenerative Medicine, University of Washington, Seattle, WA
3Quellos High Throughput Screening Core Institute for Stem Cell and Regenerative Medicine, University of Washington School of Medicine, Seattle, WA
4Anesthesiology, University of Washington, Seattle, WA
5Seattle Cancer Care Alliance, University of Washington Division of Hematology, Seattle, WA
6Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA
7Institute for Stem Cell and Regenerative Medicine, University of Washington, Seattle, WA
8Center for Cancer Innovation, University of Washington, Seattle, WA
9Division of Hematology, University of Washington, Seattle, WA
10Invivoscribe Inc., San Diego, CA
11Genection, San Diego, CA
12Division of Hematology, Department of Medicine, University of Washington, Seattle, WA
13Department of Medicine/Division of Hematology, University of Washington, Seattle, WA
14Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle
15Seattle Children's Hospital, Seattle, WA
16Division of Hematology, University of Washington School of Medicine, Seattle, WA
17Seattle Cancer Care Alliance, Seattle, WA
18Division of Medical Oncology, Department of Medicine, University of Washington, Seattle, WA

Tóm tắt

Tóm tắt Giới thiệu: Bệnh bạch cầu tủy cấp (AML) là một rối loạn đa dạng, mỗi bệnh nhân biểu hiện một mẫu đột biến duy nhất. Tuy nhiên, các phương pháp điều trị tiêu chuẩn chủ yếu được áp dụng cho tất cả bệnh nhân, ngoại trừ những bệnh nhân có chuyển vị PML-RARA hoặc đột biến FLT3. Chúng tôi đang tiến hành một nghiên cứu khả thi, "Điều Trị Cá Nhân Hóa Cho Bệnh Bạch Cầu Cấp Tái Phát/Nghi Kháng Dựa Trên Độ Nhạy Hóa Học Và Dữ Liệu Genomics/Giải Bày Gen" (NCT02551718). Tóm tắt này tóm lược kết quả ở các bệnh nhân AML. . Phương pháp: Mục tiêu chính của thử nghiệm này là đánh giá khả thi của việc nhanh chóng kiểm tra tế bào của bệnh nhân bằng cách sử dụng xét nghiệm hiệu suất cao để đo độ nhạy kháng thuốc in vitro với các loại thuốc và tổ hợp thuốc riêng biệt, cùng với profiling đột biến bằng phương pháp giải trình tự thế hệ mới (NGS) của 194 gen (MyAML) để cho phép khởi đầu liệu pháp tối ưu kịp thời. Mục tiêu thứ hai là đánh giá phản ứng với liệu pháp đã chọn. Các tiêu chí đủ điều kiện bao gồm chẩn đoán bệnh bạch cầu cấp, tuổi ≥ 3, tái phát sau hoặc nghi kháng với 2 phương pháp điều trị trước đó, ECOG ≤ 3 và chức năng cơ quan đầy đủ. Màn kiểm tra hiệu suất cao (HTS) được thực hiện tại một cơ sở chính theo tiêu chuẩn CLIA. Oncopanel1 tùy chỉnh bao gồm 160 thuốc và tổ hợp thuốc, bao gồm các tác nhân được FDA phê duyệt và các tác nhân thử nghiệm, các tác nhân nhắm mục tiêu bao gồm kinase, mTOR, proteasome, HDAC và các chất ức chế khác, cùng với các thuốc hóa trị bao gồm các chất gây dị ứng, các dẫn xuất purine, các chất ức chế topoisomerase và các loại khác. Mẫu máu hoặc tủy của bệnh nhân được làm giàu cho các tế bào bạch cầu được phân tích với mức sống sau 72 giờ tiếp xúc với 8 nồng độ thuốc tùy chỉnh trải dài 4 bậc trong 384 đĩa giếng liên kết với protein ma trận. DNA và RNA được tách ra từ cùng một phần tế bào làm giàu cho NGS (MyAML) và RNAseq. MyAML phân tích các gen với độ sâu cao, bao gồm các vị trí nóng đột biến với khả năng phát hiện tối ưu các chèn lớn và các đột biến cấu trúc khác được tìm thấy trong AML. Kết quả: Mười bốn bệnh nhân đã ký đồng ý, và 11 bệnh nhân AML đã được ghi danh vào nghiên cứu tính đến thời điểm này. Bảy bệnh nhân có nguy cơ sinh tế bào không thuận lợi và 4 có nguy cơ trung bình. Bốn bệnh nhân tái phát nguyên phát, 5 bệnh nhân có bệnh lý huyết học trước đó. Số lượng phương pháp điều trị trước đó trung bình là 4 (biên độ từ 2 đến 6). Sáu bệnh nhân đã tái phát trong vòng ≤3 tháng sau khi ghép tế bào gốc đồng loại, trước khi ghi danh vào nghiên cứu này. Kết quả HTS được thu thập trong trung bình 5,5 ngày; xét nghiệm đột biến được thu thập trong trung bình 13 ngày (biên độ 9-17), thời gian trả kết quả sau khi nhận tại MyAML là trung bình 8 (biên độ 7-12) ngày. Các chế độ thuốc được lựa chọn trong vòng 1-2 tuần kể từ khi xét nghiệm. Đối với 2 bệnh nhân, việc bắt đầu điều trị bị trì hoãn khoảng một tháng để cho phép hồi phục khỏi độc tính từ liệu pháp trước đó. Đối với các bệnh nhân khác, điều trị được khởi động trong trung bình 7,8 ngày, trung vị 8 (biên độ 4-11) sau khi bắt đầu xét nghiệm. Trong số 7 bệnh nhân được điều trị cho đến nay, tuổi thọ trung vị tổng thể là 171 ngày, biên độ 70 đến >289 ngày. Các chế độ lựa chọn dựa trên kết quả HTS, phân tích đột biến, và khả năng thu được thuốc được FDA phê duyệt không có nhãn bao gồm: bortezomib (B)/daunorubicin/cytarabine, romidepsin, B/azacitidine (Aza), B/idarubicin (2 bệnh nhân), cladribine, omacetaxine (HHT) sau đó là HHT/cytarabine, B/Aza/sorafenib, gemcitabine, bortezomib, sorafenib. Phân tích đột biến đã tiết lộ các mục tiêu tiềm năng trước đó không được biết đến ở các bệnh nhân, bao gồm ABL kinase, FLT3 ITD ở 2 bệnh nhân, và đột biến FLT3 TKD dẫn đến việc chọn điều trị với imatinib, sorafenib và chất ức chế Flt3 thử nghiệm cho 4 bệnh nhân. Các đột biến khác có khả năng nhắm mục tiêu được xác định bao gồm IDH1/2, NRAS, KRAS, KIT, TP53, WT1 và các đột biến khác (Bảng). Không có bệnh nhân nào trong số những bệnh nhân rất được điều trị trước đó đạt được sựremission hoàn toàn, nhưng 3 bệnh nhân vẫn sống > 1 năm sau tái phát sớm sau khi ghép tế bào gốc đồng loại. Một bệnh nhân có tủy cho thấy sự suy giảm trong các tế bào blast từ 82% xuống 24%, và tất cả các bệnh nhân đều thể hiện sự giảm các tế bào blast tuần hoàn với các phương pháp điều trị đã chọn. Kết luận: Thử nghiệm này đã chứng minh rằng việc áp dụng nhanh chóng sàng lọc phân tử và chức năng cho sự lựa chọn điều trị cho bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu tủy cấp tiến triển là khả thi. Việc so sánh trực tiếp cách tiếp cận y tế chính xác này với các kết quả thu được từ các thử nghiệm tiêu chuẩn dự kiến sẽ được thực hiện. Dữ liệu này và các phản ứng cùng với tương quan với dữ liệu biểu hiện gen sẽ đóng góp cho một thuật toán trong tương lai để tối ưu hóa các cách tiếp cận y tế chính xác trong điều trị bệnh bạch cầu.

Từ khóa


Thông tin
Thông tin xuất bản

Blood

Tập 128

4043

Thông tin tác giả