Rami S Komrokji1, Sheng Wei1, Adam W Mailloux1, Ling Zhang1, Eric Padron1, Jeffrey E. Lancet1, Sara Tinsley2, Lisa A Nardelli, Cynthia Benoit1, Javier Pinilla-Ibarz1, Pearlie K Epling-Burnette1, Alan F List3
1H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Tampa, FL
2H. Lee Moffitt Cancer Center, Tampa, FL
3Moffitt Cancer Center, Tampa, FL
Tóm tắt
Tóm tắt
Giới thiệu:
Các nghiên cứu gần đây đã nhấn mạnh vai trò của rối loạn miễn dịch và kích hoạt miễn dịch bẩm sinh trong cơ chế bệnh sinh của các hội chứng tăng sinh tủy (MDS). Sự mở rộng của các tế bào điều hòa T, cụ thể là các tế bào ghi nhớ hiệu ứng (Treg EM) trong MDS tương quan với kết quả xấu. Sự gia tăng của các tế bào ức chế huyết học viêm gọi là các tế bào ức chế phát sinh từ tủy xương (MDSC) đủ để làm rối loạn quá trình tạo máu và dẫn đến sự phát triển của MDS trong một mô hình chuột. INCB024360 là một chất ức chế đường uống của enzym indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) có tác dụng xúc tác phân hủy tryptophan (Trp) thành Kynurenine (Kyn). Sự tăng cường biểu hiện của IDO1 là một biến số tiên lượng độc lập cho sự sống sót ở bệnh nhân bị bạch cầu cấp myeloid (AML). Dữ liệu tiền lâm sàng gợi ý rằng sự ức chế IDO1 bằng INCB024360 sẽ tăng cường khả năng phân chia tế bào T, giảm số lượng tế bào T điều hòa và giảm tác dụng ức chế của MDSC. Chúng tôi báo cáo kết quả của một nghiên cứu lâm sàng giai đoạn II với các yếu tố tương quan trong phòng thí nghiệm điều tra vai trò tiềm năng của INCB024360 trong điều trị bệnh nhân MDS.
Phương pháp:
Đây là một nghiên cứu giai đoạn II, thiết kế hai bước để khám phá hoạt tính và dược động học của INCB024360 ở những bệnh nhân MDS đã được điều trị trước đó. Tất cả bệnh nhân đều ký cam kết đồng ý tham gia. Tất cả bệnh nhân có MDS và AML được định nghĩa bởi WHO với tỷ lệ tế bào myeloblast từ 20-30% (RAEB-t theo tiêu chí FAB) đều được đưa vào nghiên cứu. Tất cả các loại nguy cơ theo hệ thống phân loại tiên lượng quốc tế (IPSS) đều được chấp nhận. Nghiên cứu loại trừ các bệnh nhân có viêm gan virus, nhiễm HIV, đã từng ghép tạng hay tế bào gốc huyết học hoặc có bệnh tự miễn đang hoạt động. Điểm cuối chính là tỷ lệ đáp ứng tổng thể theo tiêu chí của Nhóm làm việc quốc tế (IWG 2006). Các điểm cuối thứ cấp bao gồm sự ức chế IDO đo bằng phương pháp đếm tế bào lưu thông, thay đổi phần trăm Treg EM với điều trị và tỷ lệ MDSC trong tủy xương sau điều trị bằng INCB024360. Tất cả bệnh nhân được điều trị với liều 600 mg đường uống hai lần một ngày trong 16 tuần trừ khi có bằng chứng rõ ràng về sự tiến triển bệnh hoặc độc tính. Thống kê mô tả được sử dụng để báo cáo các đặc điểm cơ bản và tỷ lệ đáp ứng. Phép thử t không ghép đôi được sử dụng để so sánh các giá trị trung bình. Nghiên cứu được đăng ký tại clinicaltrials.gov NCT01822691.
Kết quả:
Giữa tháng 8 năm 2013 và tháng 1 năm 2014, 15 bệnh nhân đã được tuyển dụng tại Trung tâm Ung thư Moffitt. Độ tuổi trung bình là 72, với phần lớn là người da trắng (93%) và giới tính nam (80%). Bảy bệnh nhân là kiểu WHO RCMD, 3 bệnh nhân là RAEB-I và RAEB-II, mỗi loại 1 bệnh nhân là RARS và MDS/MPN. Mức độ nguy cơ theo IPSS là thấp 27% (4), nguy cơ trung bình-1 47% (7) và nguy cơ trung bình-2 27% (4). Theo IPSS đã được sửa đổi, 5 bệnh nhân có nguy cơ trung bình (33%), 2 (13%) có nguy cơ cao và rất cao. Hai phần ba là trung bình-2 hoặc có nguy cơ cao theo mô hình nguy cơ toàn cầu MD Anderson. Số lượng phương pháp điều trị trước đây trung bình là 3 (2-10) và tất cả bệnh nhân đã trải qua liệu pháp azacitidine trước đó. Đáp ứng tốt nhất là bệnh ổn định ở 12 bệnh nhân (80%); 3 bệnh nhân (20%) trải qua sự tiến triển của bệnh mà không có cải thiện huyết học nào được ghi nhận. Thời gian theo dõi trung bình là 10 tháng, thời gian điều trị trung bình là 3.9 tháng, và thời gian sống sót tổng thể trung bình chưa đạt. Hai bệnh nhân tiến triển thành AML. Phương pháp điều trị tương đối được dung nạp tốt; không có sự kiện bất lợi độ 3/4 nào do điều trị được báo cáo. Một bệnh nhân phát triển bệnh suy giáp và suy thượng thận (độ 2) và một bệnh nhân có mức testosterone thấp. Biểu hiện IDO trung bình đo trong các tế bào đơn nhân của tủy xương là 39% tại thời điểm cơ bản so với 26% sau điều trị (n=9, p 0.4). Sự phục hồi BFU-E trung bình tăng từ 72 lên 191 đảo thuộc cho mỗi 106 (n=5, p 0.036) và CFU-GM trung bình từ 62 lên 180 đảo thuộc cho mỗi 106 (n=6, p 0.5). Tỷ lệ MDSC trung bình (CD33Lin-HLA cells) là 29.5% tại thời điểm cơ bản so với 27.6% sau điều trị (n=9, p 0.7) tuy nhiên phần lớn bệnh nhân đã trải qua sự giảm một chút tỷ lệ MDSC. Tỷ lệ tế bào T Reg EM trung bình thay đổi từ 9.6% tại thời điểm sàng lọc xuống còn 7.4% vào cuối điều trị. (n=14, p 0.8)
Kết luận:
INCB024360 được dung nạp tương đối tốt ở bệnh nhân MDS. Ở các liều thử nghiệm hiện tại không có hoạt tính lâm sàng có ý nghĩa nào được ghi nhận. Không có sự giảm đáng kể nào trong biểu hiện IDO nội bào được ghi nhận. Không có sự giảm đáng kể nào trong MDSC và T reg EM như một cơ chế tác động tiềm năng được quan sát.
.
Các tiết lộ
Komrokji: Tập đoàn Incyte: Tư vấn, Tài trợ Nghiên cứu. Padron: Incyte: Thù lao, Tài trợ Nghiên cứu. Tinsley: Incyte: Diễn giả.
