Statins tăng cường biểu hiện gen cytokine do thụ thể toll-like 4 trung gian trong tế bào thần kinh đệm: Ý nghĩa của protein Rho trong kiểm soát phản hồi tiêu cực

Journal of Neuroscience Research - Tập 86 Số 3 - Trang 603-609 - 2008
G. Konat�1, Alicja Krasowska‐Zoladek1, Michał Kraszpulski1
1Department of Neurobiology and Anatomy, West Virginia University School of Medicine, Morgantown, West Virginia

Tóm tắt

Tóm tắtCác thụ thể dạng toll (TLRs) là những người gác cổng của miễn dịch bẩm sinh, nhận diện các phân tử gây bệnh và kích thích phản ứng viêm. Do các tác nhân viêm có thể gây hại cho cơ thể, phản ứng của TLR được điều chỉnh bởi cơ chế ức chế phản hồi. Các statin, chất ức chế quá trình tổng hợp isoprenoid, đã được chứng minh là có tác dụng mạnh mẽ trong việc điều chỉnh hoạt động của TLR, và sự điều chỉnh này có thể cung cấp cái nhìn về cơ chế của sự ức chế phản hồi. Trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi đã khảo sát các cơ chế phản hồi điều chỉnh hoạt động của TLR4 trong tế bào thần kinh đệm bằng cách sử dụng statin để can thiệp vào tín hiệu sau liên kết. Các mẫu tế bào thần kinh đệm được thiết lập từ não chuột con đã được tiếp xúc với lipopolysaccharide (LPS), ligand cho TLR4. Việc tăng cường biểu hiện của các gen mã hóa interleukin (IL)‐1β, IL‐6 và yếu tố hoại tử khối u‐α (TNFα) được xác định bằng RT‐PCR theo thời gian thực. Việc điều trị trước đó cho các tế bào bằng atorvastatin hoặc simvastatin đã làm tăng cường sự tăng biểu hiện gen cytokine do LPS gây ra. Tăng cường lớn nhất khoảng 17 lần được quan sát cho gen Il‐6. Sự tăng cường cho các gen Tnfa và Il‐1b lần lượt là khoảng 5 và 3.5 lần. Mevalonate hoàn toàn đảo ngược tác động của statin, cho thấy rằng các thuốc này hoạt động thông qua việc ức chế tổng hợp isoprenoid. Việc ức chế sự gắn kết geranylgeranyl của protein, nhưng không phải là farnesylation của protein, giống như các tác động của statin, chỉ ra rằng sự tăng cường này được trung gian bởi các protein Rho. Để hỗ trợ cho luận điểm này, việc điều trị trước cho các tế bào bằng độc tố B, một chất ức chế cụ thể của các protein Rho, cũng làm tăng cường sự tăng biểu hiện gen cytokine do LPS kích hoạt. Những kết quả này chỉ ra rằng các protein Rho tham gia vào việc kích hoạt cơ chế ức chế phản hồi âm tính của tín hiệu TLR4 trong tế bào thần kinh đệm. © 2007 Wiley‐Liss, Inc.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

10.1038/nri1391

10.1038/82797

10.1074/jbc.M410992200

10.1111/j.1749-6632.1999.tb09403.x

10.1002/glia.10256

10.1093/jnen/61.11.1013

10.1126/science.281.5379.1001

10.1182/blood.V95.6.1891

10.1016/j.bbrc.2004.11.121

10.1016/j.febslet.2004.04.069

10.1016/S0022-2275(20)41379-3

10.4049/jimmunol.172.12.7642

10.1038/nature01423

10.1083/jcb.200412172

10.1179/096805104225003997

10.1016/j.it.2007.01.005

10.1074/jbc.M401080200

10.1002/jnr.10594

10.5414/CPP41397

10.4049/jimmunol.165.2.618

10.1016/S0024-3205(00)00680-9

10.1146/annurev.cellbio.21.020604.150721

10.1128/MCB.21.14.4544-4552.2001

10.1016/S0092-8674(02)00827-9

10.1002/jnr.21088

10.4049/jimmunol.174.8.5016

10.1016/S1471-4906(01)01941-X

10.4049/jimmunol.172.12.7377

10.1161/01.ATV.0000168410.44722.86

10.4049/jimmunol.171.5.2625

10.1146/annurev.immunol.19.1.683

10.1016/S0301-0082(98)00045-8

10.1097/00003246-200009000-00007

10.1067/msy.2003.241

10.1161/01.ATV.0000081741.38087.F9

10.1073/pnas.0502272102

10.1385/NMM:7:3:183

Senger DL, 2002, Suppression of Rac activity induces apoptosis of human glioma cells but not normal human astrocytes, Cancer Res, 62, 2131

10.1007/s003950170059

10.1007/978-1-4615-0123-7_3

10.1016/S0008-8749(03)00148-5

10.1016/j.neulet.2003.09.066

Woo CH, 2002, Rac GTPase activity is essential for lipopolysaccharide signaling to extracellular signal‐regulated kinase and p38 MAP kinase activation in rat‐2 fibroblasts, Mol Cells, 13, 470, 10.1016/S1016-8478(23)15060-6

10.1189/jlb.0205064

10.1016/S0008-6363(02)00512-6

Thông tin
Thông tin xuất bản

Journal of Neuroscience Research

Tập 86 Số 3

603-609

Thông tin tác giả