Statins tăng cường biểu hiện gen cytokine do thụ thể toll-like 4 trung gian trong tế bào thần kinh đệm: Ý nghĩa của protein Rho trong kiểm soát phản hồi tiêu cực

Các thụ thể dạng toll (TLRs) là những người gác cổng của miễn dịch bẩm sinh, nhận diện các phân tử gây bệnh và kích thích phản ứng viêm. Do các tác nhân viêm có thể gây hại cho cơ thể, phản ứng của TLR được điều chỉnh bởi cơ chế ức chế phản hồi. Các statin, chất ức chế quá trình tổng hợp isoprenoid, đã được chứng minh là có tác dụng mạnh mẽ trong việc điều chỉnh hoạt động của TLR, và sự điều chỉnh này có thể cung cấp cái nhìn về cơ chế của sự ức chế phản hồi. Trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi đã khảo sát các cơ chế phản hồi điều chỉnh hoạt động của TLR4 trong tế bào thần kinh đệm bằng cách sử dụng statin để can thiệp vào tín hiệu sau liên kết. Các mẫu tế bào thần kinh đệm được thiết lập từ não chuột con đã được tiếp xúc với lipopolysaccharide (LPS), ligand cho TLR4. Việc tăng cường biểu hiện của các gen mã hóa interleukin (IL)‐1β, IL‐6 và yếu tố hoại tử khối u‐α (TNFα) được xác định bằng RT‐PCR theo thời gian thực. Việc điều trị trước đó cho các tế bào bằng atorvastatin hoặc simvastatin đã làm tăng cường sự tăng biểu hiện gen cytokine do LPS gây ra. Tăng cường lớn nhất khoảng 17 lần được quan sát cho gen Il‐6. Sự tăng cường cho các gen Tnfa và Il‐1b lần lượt là khoảng 5 và 3.5 lần. Mevalonate hoàn toàn đảo ngược tác động của statin, cho thấy rằng các thuốc này hoạt động thông qua việc ức chế tổng hợp isoprenoid. Việc ức chế sự gắn kết geranylgeranyl của protein, nhưng không phải là farnesylation của protein, giống như các tác động của statin, chỉ ra rằng sự tăng cường này được trung gian bởi các protein Rho. Để hỗ trợ cho luận điểm này, việc điều trị trước cho các tế bào bằng độc tố B, một chất ức chế cụ thể của các protein Rho, cũng làm tăng cường sự tăng biểu hiện gen cytokine do LPS kích hoạt. Những kết quả này chỉ ra rằng các protein Rho tham gia vào việc kích hoạt cơ chế ức chế phản hồi âm tính của tín hiệu TLR4 trong tế bào thần kinh đệm. © 2007 Wiley‐Liss, Inc.