Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase (HMGCR) bảo vệ tế bào lông khỏi độc tính do cisplatin gây ra in vitro: mối liên quan tiềm năng đến hoạt động của con đường tín hiệu p38 MAPK
Tóm tắt
Gen 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase (HMGCR) mã hóa enzyme giới hạn tốc độ trong tổng hợp cholesterol, liên quan đến sự tăng sinh của tế bào và chức năng ti thể. Nghiên cứu hiện tại được thiết kế để khám phá sự biểu hiện của HMGCR trong tế bào lông ốc tai chuột và tế bào HEI-OC1 cũng như các cơ chế có thể có tác động đến các hoạt động của HMGCR trong độc tính do cisplatin gây ra, với sự chú ý đặc biệt đến hoạt động của p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) in vitro. Sự biểu hiện của HMGCR, p-p38, cleaved caspase-3 và LC3B được đo bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang và western blot. Sự nhuộm JC-1 và MitoSOX Red được sử dụng để phát hiện điện thế màng ti thể (MMP) và mức độ của các loài oxy phản ứng (ROS) tương ứng. Sự apoptosis của các tế bào thính giác được đánh giá bằng nhuộm TUNEL và phân tích dòng chảy. Các mức protein của bcl2/bax và beclin1 được kiểm tra bằng western blot. Chúng tôi phát hiện rằng HMGCR được biểu hiện rộng rãi trong các tế bào thính giác, của cả chuột sơ sinh và chuột 2 tháng tuổi, trong bào tương, nhân và vi nhung mao. Hơn nữa, 30 μM cisplatin kích thích sự hình thành của ROS, điều này lại dẫn đến sự giảm của HMGCR, kích hoạt apoptosis liên quan đến kinase p38 và tự thực bào trong các tế bào thính giác. Trong khi đó, sự điều trị đồng thời với chất quét ROS ở nồng độ 2 mM, N-acetyl-L-cysteine (NAC), có thể làm giảm những thay đổi đã đề cập. Thêm vào đó, việc silencing HMGCR dẫn đến apoptosis và tự thực bào được trung gian bởi p38 MAPK tăng cao dưới chấn thương do cisplatin. Tóm lại, chúng tôi chứng minh rằng, lần đầu tiên, HMGCR được biểu hiện trong ốc tai. Hơn nữa, HMGCR mang lại lợi ích bảo vệ cho các tế bào thính giác chống lại tổn thương do cisplatin gây ra được kích thích bởi ROS, dẫn đến điều chỉnh apoptosis và tự thực bào phụ thuộc vào p38 MAPK.
Từ khóa
#HMG-CoA reductase #cisplatin #ototoxicity #p38 MAPK #apoptosis #autophagyTài liệu tham khảo
Achkar IW, Abdulrahman N, Al-Sulaiti H, Joseph JM, Uddin S, Mraiche F (2018) Cisplatin based therapy: the role of the mitogen activated protein kinase signaling pathway. J Transl Med 16(1):96. https://doi.org/10.1186/s12967-018-1471-1
Allenbach Y, Benveniste O, Stenzel W, Boyer O (2020) Immune-mediated necrotizing myopathy: clinical features and pathogenesis. Nat Rev Rheumatol 16(12):689–701. https://doi.org/10.1038/s41584-020-00515-9
Bu C, Xu L, Han Y et al (2022) c-Myb protects cochlear hair cells from cisplatin-induced damage via the PI3K/Akt signaling pathway. Cell Death Discov 8(1):78. https://doi.org/10.1038/s41420-022-00879-9
Ching JK, Ju JS, Pittman SK, Margeta M, Weihl CC (2013) Increased autophagy accelerates colchicine-induced muscle toxicity. Autophagy 9(12):2115–2125. https://doi.org/10.4161/auto.26150
De Giorgi M, Jarrett KE, Burton JC et al (2020) Depletion of essential isoprenoids and ER stress induction following acute liver-specific deletion of HMG-CoA reductase. J Lipid Res 61(12):1675–1686. https://doi.org/10.1194/jlr.RA120001006
DeBacker JR, McMillan GP, Martchenke N et al (2023) Ototoxicity prognostic models in adult and pediatric cancer patients: a rapid review. J Cancer Surviv 17(1):82–100. https://doi.org/10.1007/s11764-022-01315-8
Du P, Liu T, Luo P et al (2023) SIRT3/GLUT4 signaling activation by metformin protect against cisplatin-induced ototoxicity in vitro. Arch Toxicol 97(4):1147–1162. https://doi.org/10.1007/s00204-023-03457-9
Fu X, Li P, Zhang L et al (2022) Activation of Rictor/mTORC2 signaling acts as a pivotal strategy to protect against sensorineural hearing loss. Proc Natl Acad Sci U S A 119(10):e2107357119. https://doi.org/10.1073/pnas.2107357119
GBDA Collaborators (2022) Global, regional, and national burden of diseases and injuries for adults 70 years and older: systematic analysis for the Global Burden of Disease 2019 Study. BMJ 376:e068208. https://doi.org/10.1136/bmj-2021-068208
GBDHL Collaborators (2021) Hearing loss prevalence and years lived with disability, 1990–2019: findings from the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet 397(10278):996–1009. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00516-X
Gibaja A, Alvarado JC, Scheper V, Carles L, Juiz JM (2022) Kanamycin and cisplatin ototoxicity: differences in patterns of oxidative stress, antioxidant enzyme expression and hair cell loss in the cochlea. Antioxidants (basel). https://doi.org/10.3390/antiox11091759
He D, Wu H, Xiang J et al (2020) Gut stem cell aging is driven by mTORC1 via a p38 MAPK-p53 pathway. Nat Commun 11(1):37. https://doi.org/10.1038/s41467-019-13911-x
Istvan ES, Palnitkar M, Buchanan SK, Deisenhofer J (2000) Crystal structure of the catalytic portion of human HMG-CoA reductase: insights into regulation of activity and catalysis. EMBO J 19(5):819–830. https://doi.org/10.1093/emboj/19.5.819
Liu W, Xu L, Wang X et al (2021) PRDX1 activates autophagy via the PTEN-AKT signaling pathway to protect against cisplatin-induced spiral ganglion neuron damage. Autophagy 17(12):4159–4181. https://doi.org/10.1080/15548627.2021.1905466
Lu XY, Shi XJ, Hu A et al (2020) Feeding induces cholesterol biosynthesis via the mTORC1-USP20-HMGCR axis. Nature 588(7838):479–484. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2928-y
Ormsby TJR, Owens SE, Turner ML, Cronin JG, Bromfield JJ, Sheldon IM (2023) Glucocorticoids increase tissue cell protection against pore-forming toxins from pathogenic bacteria. Commun Biol 6(1):186. https://doi.org/10.1038/s42003-023-04568-w
Pokhrel RH, Acharya S, Ahn JH et al (2021) AMPK promotes antitumor immunity by downregulating PD-1 in regulatory T cells via the HMGCR/p38 signaling pathway. Mol Cancer 20(1):133. https://doi.org/10.1186/s12943-021-01420-9
Ramkumar V, Mukherjea D, Dhukhwa A, Rybak LP (2021) Oxidative stress and inflammation caused by cisplatin ototoxicity. Antioxidants (basel). https://doi.org/10.3390/antiox10121919
Rosoff DB, Bell AS, Jung J, Wagner J, Mavromatis LA, Lohoff FW (2022) Mendelian randomization study of PCSK9 and HMG-CoA reductase inhibition and cognitive function. J Am Coll Cardiol 80(7):653–662. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2022.05.041
Wang H, Lin C, Yao J et al (2019) Deletion of OSBPL2 in auditory cells increases cholesterol biosynthesis and drives reactive oxygen species production by inhibiting AMPK activity. Cell Death Dis 10(9):627. https://doi.org/10.1038/s41419-019-1858-9
Wang HY, Yu P, Chen XS et al (2022) Identification of HMGCR as the anticancer target of physapubenolide against melanoma cells by in silico target prediction. Acta Pharmacol Sin 43(6):1594–1604. https://doi.org/10.1038/s41401-021-00745-x
Wang X, Zhou Y, Wang D et al (2023a) Cisplatin-induced ototoxicity: from signaling network to therapeutic targets. Biomed Pharmacother 157:114045. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2022.114045
Wang Y, Zhao H, Wang F et al (2023b) DJ-1 Protects auditory cells from cisplatin-induced ototoxicity via regulating apoptosis and autophagy. Toxicol Lett 379:56–66. https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2023.03.010
Wei T, Xiaojun X, Peilong C (2020) Magnoflorine improves sensitivity to doxorubicin (DOX) of breast cancer cells via inducing apoptosis and autophagy through AKT/mTOR and p38 signaling pathways. Biomed Pharmacother 121:109139. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2019.109139
Yang D, Xie P, Guo S, Li H (2010) Induction of MAPK phosphatase-1 by hypothermia inhibits TNF-alpha-induced endothelial barrier dysfunction and apoptosis. Cardiovasc Res 85(3):520–529. https://doi.org/10.1093/cvr/cvp323
Yang Q, Sun G, Yin H et al (2018) PINK1 Protects auditory hair cells and spiral ganglion neurons from cisplatin-induced ototoxicity via inducing autophagy and inhibiting JNK signaling pathway. Free Radic Biol Med 120:342–355. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2018.02.025
Yeganeh B, Wiechec E, Ande SR et al (2014) Targeting the mevalonate cascade as a new therapeutic approach in heart disease, cancer and pulmonary disease. Pharmacol Ther 143(1):87–110. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2014.02.007
Zhang Y, Fang Q, Wang H et al (2023) Increased mitophagy protects cochlear hair cells from aminoglycoside-induced damage. Autophagy 19(1):75–91. https://doi.org/10.1080/15548627.2022.2062872
Zhao H, Xu Y, Song X et al (2022) Cisplatin induces damage of auditory cells: possible relation with dynamic variation in calcium homeostasis and responding channels. Eur J Pharmacol 914:174662. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2021.174662
Zhong Z, Fu X, Li H et al (2020) Citicoline protects auditory hair cells against neomycin-induced damage. Front Cell Dev Biol 8:712. https://doi.org/10.3389/fcell.2020.00712