KRAS mutations thường đồng tồn tại với các hợp nhất MLL nguy cơ cao và là các yếu tố tiên lượng xấu độc lập trong bạch cầu cấp diễn MLL-được tái sắp xếp

Blood - Tập 136 - Trang 28-29 - 2020
Hidemasa Matsuo1, Kenichi Yoshida2, Kana Nakatani3, Yutarou Harata4, Moe Higashitani5, Yuri Ito6, Yasuhiko Kamikubo4, Yusuke Shiozawa7, Yuichi Shiraishi8, Kenichi Chiba9, Hiroko Tanaka10, Ai Okada11, Yasuhito Nannya12, June Takeda13, Hiroo Ueno13, Nobutaka Kiyokawa14, Daisuke Tomizawa15, Takashi Taga16, Akio Tawa17, Satoru Miyano18
1Department of Human Health Sciences, Kyoto University, Kizugawa, Japan
2Kyoto Univeristy, Kyoto, Japan
3Department of Human Health Sciences, Kyoto University, Kyoto-Shi, Japan
4Department of Human Health Sciences, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan
5Department of Human Health Sciences, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, JPN
6Kyoto University, Kyoto, Japan
7Department of Pediatrics, The University of Tokyo, Tokyo, Japan
8Center for Cancer Genomics and Advanced Therapeutics, National Cancer Center Research Institute, Tokyo, Japan
9Division of Cellular Signaling, National Cancer Center Research Institute, Tokyo, Japan
10Laboratory of DNA Information Analysis, Human Genome Center, The University of Tokyo, Tokyo, Japan
11Laboratory of DNA Information Science, Institute of Medical Science, The University of Tokyo, Tokyo, Japan
12Department of Pathology and Tumor Biology, Kyoto University, Kyoto City, Japan
13Department of Pathology and Tumor Biology, Kyoto University, Kyoto, Japan
14Department of Pediatric Hematology and Oncology Research, National Center for Child Health and Development, Tokyo, Japan
15Children's Cancer Center, National Center for Child Health and Development, Tokyo, Japan
16Department of Pediatrics, Shiga University of Medical Science, Ohtsu, Japan
17Higashiosaka Aramoto Hiewa Clinic, Higashiosaka, Japan
18Department of Integrated Data Science, M&D Data Science Center, Tokyo Medical and Dental University, Tokyo, Japan

Tóm tắt

Các biến dị MLL(KMT2A) là một trong những bất thường nhiễm sắc thể phổ biến nhất trong bệnh bạch cầu cấp tính dòng tủy (AML). Các mẫu hợp nhất MLL có liên quan đến tiên lượng của bệnh nhân; tuy nhiên, rất ít thông tin về sự phân bố và ý nghĩa tiên lượng của các đột biến dẫn đến theo các gen đối tác hợp nhất MLL cụ thể. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã thực hiện phân tích trình tự của 338 gen ở những bệnh nhân nhi mắc AML tái sắp xếp MLL (MLL-r) (n = 56; nghiên cứu JPLSG AML-05) cùng với dữ liệu từ nhóm TARGET về AML MLL-r (n = 104) và AML không MLL-r (n = 581). Thêm vào đó, dữ liệu đột biến và thông tin lâm sàng từ bệnh nhân trưởng thành mắc AML MLL-r (n=81), thu thập tại Phòng thí nghiệm Bạch cầu MLL Munich, cũng đã được phân tích. Tần suất các đột biến dẫn đến khác nhau theo gen đối tác hợp nhất MLL ở bệnh nhân trẻ em có MLL-r AML (nghiên cứu JPLSG AML-05 + nhóm TARGET, n = 160). Các đột biến FLT3 hoặc sao chép tandem nội bộ gặp nhiều hơn ở những bệnh nhân với MLL-MLLT3 (27/63, 42.9%) và MLL-MLLT1 (4/11, 36.4%). Các gen con đường RAS cũng có nhiều đột biến hơn ở các nhóm cụ thể, chẳng hạn như KRAS ở những người có MLL-MLLT10 (17/37, 45.9%), MLL-MLLT4(AFDN) (5/12, 41.7%), MLL-MLLT1 (3/11, 27.3%), và các hợp nhất khác (4/14, 28.6%), và NRAS ở những người có MLL-ELL (10/23, 43.5%) và hợp nhất MLL-MLLT4 (4/12, 33.3%). Các đột biến đường dẫn khác cũng đồng tồn tại với các gen đối tác cụ thể; các đột biến SETD2 thường thấy ở bệnh nhân có các hợp nhất MLL-MLLT4 (4/12, 33.3%), và các đột biến STAG2 cũng thường gặp ở những người có MLL-ELL (6/23, 26.1%). Kế tiếp, chúng tôi đã xem xét ý nghĩa tiên lượng của mỗi đột biến dẫn đến. Ở bệnh nhân MLL-r AML trẻ em (n = 160), trong số tám gen bị đột biến thường xuyên (≥ 5%: ≥ 8 bệnh nhân có đột biến) và một thay đổi số lượng bản sao (tam bội 8), chỉ có đột biến KRAS có liên quan đáng kể đến tiên lượng xấu, cả về sống sót không biến cố (EFS) và sống sót tổng quát (OS). So với những bệnh nhân không có đột biến KRAS (n = 118, KRAS-WT), những bệnh nhân có đột biến KRAS (n = 42, KRAS-MT) có tiên lượng tồi tệ hơn một cách đáng kể (KRAS-WT so với KRAS-MT; 5 năm (5y)-EFS: 51.8% so với 18.3%, P < 0.0001; 5y-OS: 67.3% so với 44.3%, P = 0.003). Tác động tiên lượng xấu của đột biến KRAS cũng đã được xác nhận ở bệnh nhân trưởng thành MLL-r AML. Ngược lại, không có sự khác biệt đáng kể nào về EFS hoặc OS (KRAS-WT so với KRAS-MT; 5y-EFS: 50.6% so với 54.5%, P = 0.55; 5y-OS: 67.1% so với 64.9%, P = 0.84) giữa những bệnh nhân có KRAS-WT (n = 533) và KRAS-MT (n = 48) của AML không MLL-r. Chúng tôi cũng đã phân tích ý nghĩa tiên lượng của các đột biến KRAS theo đối tác MLL hợp nhất. Đầu tiên, những tiên lượng của bệnh nhân được so sánh cho mỗi gen đối tác hợp nhất. Nhất quán với báo cáo trước đó, bệnh nhân có MLL-MLLT10 (n = 37), MLL-MLLT4 (n = 12), và MLL-MLLT1 (n = 11) có tiên lượng xấu hơn so với những người có các loại hợp nhất khác. Do đó, chúng tôi đã chia bệnh nhân thành nhóm nguy cơ cao (MLLT10 + MLLT4 + MLLT1, n = 60) và nhóm nguy cơ trung bình/thấp (MLLT3 + ELL + Khác, n = 100). Tần suất đột biến KRAS tăng rõ rệt trong nhóm nguy cơ cao (26/60, 43.3%) so với nhóm nguy cơ trung bình/thấp (16/100, 16.0%; P = 0.0002). Hơn nữa, trong nhóm nguy cơ cao, các bệnh nhân KRAS-MT (n = 26) có tiên lượng xấu hơn một cách rõ rệt so với các bệnh nhân KRAS-WT (n = 34; KRAS-WT so với KRAS-MT; 5y-EFS: 31.5% so với 10.3%, P = 0.007; 5y-OS: 52.4% so với 40.5%, P = 0.16). Hơn nữa, các bệnh nhân KRAS-MT trong nhóm nguy cơ trung bình/thấp (n = 16) có tiên lượng xấu hơn rõ rệt so với các bệnh nhân KRAS-WT (n = 84; KRAS-WT so với KRAS-MT; 5y-EFS: 60.3% so với 31.3%, P = 0.02; 5y-OS: 73.4% so với 50.0%, P = 0.04). Cuối cùng, chúng tôi đã điều tra xem liệu đột biến KRAS có phải là một yếu tố tiên lượng độc lập ở các bệnh nhân trẻ em mắc AML tái sắp xếp MLL hay không. Phân tích hồi quy Cox đa biến đã được thực hiện, bao gồm các biến sau: độ tuổi, WBC, gen hợp nhất MLL, các đột biến dẫn đến, và tam bội 8. Kết quả cho thấy rằng đột biến KRAS là yếu tố tiên lượng duy nhất dự đoán cả EFS xấu (tỷ lệ rủi ro (HR), 2.21; khoảng tin cậy (CI), 1.35-3.59; P = 0.002) và OS xấu (HR, 1.85; 95% CI, 1.01-3.31; P = 0.045), trong khi không có phát hiện nào có ý nghĩa thống kê cho các hợp nhất MLL. Những kết quả này cho thấy rằng các đột biến ở AML tái sắp xếp MLL có liên quan đến các đối tác hợp nhất MLL, và các đột biến KRAS thường đồng tồn tại với các hợp nhất MLL nguy cơ cao. Các đột biến KRAS là những yếu tố tiên lượng xấu khác biệt trong MLL-r AML, không phân biệt nhóm nguy cơ, do đó, có thể hữu ích cho việc phân loại điều trị chính xác.

Từ khóa


Thông tin
Thông tin xuất bản

Blood

Tập 136

28-29

Thông tin tác giả