Tacrolimus là gì? Các công bố nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu chung về Tacrolimus

Tacrolimus là một thuốc ức chế miễn dịch thuộc nhóm calcineurin inhibitor, được phát hiện vào năm 1984 từ vi khuẩn Streptomyces tsukubaensis. Tên gọi ban đầu là FK506, và hiện nay được thương mại hóa với nhiều tên biệt dược như Prograf®, Advagraf® hoặc Envarsus®.

Tacrolimus được sử dụng phổ biến trong ghép tạng để ngăn chặn hiện tượng thải ghép, nhờ tác động mạnh mẽ lên tế bào lympho T. Ngoài ra, thuốc còn có vai trò trong điều trị các bệnh lý viêm da mạn tính khi dùng dạng bôi ngoài da.

Cơ chế tác dụng

Cơ chế tác dụng chính của tacrolimus là ức chế miễn dịch thông qua việc ức chế enzyme calcineurin trong tế bào T. Sau khi đi vào tế bào, tacrolimus liên kết với protein FKBP-12 (FK506-binding protein). Phức hợp này sau đó ức chế hoạt tính của calcineurin, từ đó ngăn chặn quá trình khử phosphate cho yếu tố phiên mã NFAT (nuclear factor of activated T-cells).

Kết quả cuối cùng là làm giảm biểu hiện interleukin-2 (IL-2) và các cytokine quan trọng khác, dẫn đến ức chế sự hoạt hóa và tăng sinh của tế bào T. Quá trình này được thể hiện bằng công thức: $\text{Tacrolimus} + \text{FKBP-12} \rightarrow \text{ức chế calcineurin} \rightarrow \downarrow IL-2 \rightarrow \downarrow T\text{-cell proliferation}$

So với cyclosporine, tacrolimus có ái lực liên kết mạnh hơn với FKBP-12 và khả năng ức chế IL-2 mạnh hơn, vì vậy thường được ưa chuộng trong phác đồ chống thải ghép hiện đại.

Chỉ định điều trị

Chỉ định chính của tacrolimus là trong phòng ngừa thải ghép cơ quan đặc rệt gồm:

• Ghép thận
• Ghép gan
• Ghép tim

Thuốc được dùng như liệu pháp nền trong điều trị ức chế miễn dịch, thường kết hợp với corticosteroid và các thuốc khác như mycophenolate mofetil hoặc azathioprine.

Ngoài ra, tacrolimus dạng bôi (ointment) được chỉ định cho:

• Viêm da cơ địa từ trung bình đến nặng
• Lichen planus
• Viêm da tiếp xúc dị ứng
• Lupus ban đỏ dạng đĩa

Thuốc dạng bôi không được chỉ định ở trẻ dưới 2 tuổi do thiếu dữ liệu về độ an toàn dài hạn và nguy cơ ức chế miễn dịch toàn thân.

Liều dùng và đường dùng

Tacrolimus có nhiều dạng bào chế gồm viên nang giải phóng tức thời, viên giải phóng kéo dài, dung dịch uống và thuốc mỡ bôi ngoài da. Liều dùng được cá nhân hóa dựa trên trọng lượng, loại ghép và nồng độ thuốc trong huyết tương.

Bảng liều tacrolimus khởi đầu khuyến nghị theo hướng dẫn ghép cơ quan:

Loại ghép	Liều (mg/kg/ngày)	Ghi chú
Ghép thận	0.1–0.2	Chia 2 lần/ngày
Ghép gan	0.15–0.2	Khởi đầu 12 giờ sau phẫu thuật
Ghép tim	0.075–0.1	Thường kết hợp corticosteroid

Nồng độ đáy (trough level) mục tiêu cần đạt trong tuần đầu thường từ 8–15 ng/mL, sau đó giảm dần theo thời gian. Việc đo nồng độ tacrolimus máu được thực hiện định kỳ bằng HPLC-MS hoặc xét nghiệm miễn dịch.

Dạng thuốc mỡ thường dùng 2 lần/ngày trong tối đa 6 tuần, sau đó giảm liều duy trì tùy theo đáp ứng lâm sàng. Nên tránh tiếp xúc ánh nắng trực tiếp khi đang bôi thuốc để hạn chế nguy cơ kích ứng da.

Tác dụng phụ thường gặp

Do tacrolimus có phổ ức chế miễn dịch rộng, thuốc gây ra nhiều tác dụng không mong muốn, ảnh hưởng đến hệ thần kinh, thận, chuyển hóa và da liễu. Tác dụng phụ phụ thuộc vào nồng độ máu, thời gian điều trị và cơ địa người bệnh.

Các tác dụng phụ thường gặp gồm:

• Run nhẹ (tremor), nhức đầu
• Chán ăn, buồn nôn, rối loạn tiêu hóa
• Rối loạn giấc ngủ, lo âu, kích thích
• Tăng đường huyết, nguy cơ đái tháo đường sau ghép
• Tăng kali máu, giảm magie máu
• Suy giảm chức năng thận, tăng creatinine máu

Một số tác dụng phụ hiếm gặp nhưng nghiêm trọng:

• Độc tính thần kinh nặng (co giật, thay đổi ý thức)
• Viêm tụy cấp
• Rối loạn dẫn truyền tim, block nhĩ thất
• Viêm mô tế bào, nhiễm trùng huyết do ức chế miễn dịch

Khuyến cáo khi sử dụng và chống chỉ định

Tacrolimus chống chỉ định với bệnh nhân mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của thuốc hoặc với các macrolide khác. Các khuyến cáo sử dụng bao gồm:

• Thận trọng ở người suy thận, tổn thương gan, người cao tuổi
• Không nên dùng đồng thời tacrolimus dạng uống và dạng bôi
• Tránh dùng cho phụ nữ có thai và cho con bú trừ khi thật sự cần thiết
• Tránh tiếp xúc ánh nắng mặt trời trực tiếp khi dùng dạng bôi

Các dấu hiệu cảnh báo cần theo dõi chặt chẽ:

• Thay đổi tâm thần, lú lẫn
• Đau đầu dữ dội, tăng huyết áp cấp
• Giảm lượng nước tiểu hoặc phù
• Dấu hiệu nhiễm trùng, sốt không rõ nguyên nhân

Tương tác thuốc

Tacrolimus được chuyển hóa chủ yếu qua enzym CYP3A4 và P-glycoprotein ở gan và ruột. Nhiều thuốc có thể làm thay đổi nồng độ tacrolimus, gây mất hiệu quả hoặc tăng độc tính.

Bảng tương tác điển hình:

Nhóm thuốc	Tác động	Khuyến cáo
Ketoconazole, erythromycin, diltiazem	Tăng nồng độ tacrolimus	Giảm liều tacrolimus, theo dõi nồng độ
Rifampin, phenytoin, carbamazepine	Giảm nồng độ tacrolimus	Tăng liều tacrolimus nếu cần
NSAIDs, aminoglycoside	Tăng độc tính trên thận	Tránh phối hợp nếu có thể
Grapefruit juice	Ức chế chuyển hóa thuốc	Không dùng cùng tacrolimus

Chế độ theo dõi và xét nghiệm

Vì tacrolimus có cửa sổ điều trị hẹp, cần theo dõi nồng độ máu đều đặn. Nồng độ đáy (trough level) nên được đo 12 giờ sau liều cuối. Mức khuyến nghị:

• Tuần 1–2 sau ghép: 8–15 ng/mL
• Tuần 3–12: 5–12 ng/mL
• Duy trì sau 3 tháng: 3–10 ng/mL

Các xét nghiệm cần thiết khi dùng tacrolimus:

• Chức năng thận: creatinine, BUN
• Điện giải đồ: K⁺, Mg²⁺, Na⁺
• Chức năng gan: AST, ALT, bilirubin
• Đường huyết lúc đói và HbA1c
• Huyết áp, chỉ số BMI và xét nghiệm nước tiểu

Theo dõi phải được thực hiện ít nhất mỗi 1–2 tuần trong giai đoạn đầu và hàng tháng khi ổn định.

Tình trạng sử dụng và nghiên cứu hiện tại

Tacrolimus là một trong những thuốc ức chế miễn dịch hàng đầu toàn cầu trong điều trị sau ghép cơ quan. Ngoài ra, thuốc còn được sử dụng ngoài chỉ định (off-label) trong điều trị lupus ban đỏ hệ thống, bệnh vẩy nến, viêm loét đại tràng kháng trị, hội chứng thận hư.

Các hướng nghiên cứu hiện nay bao gồm:

• Dạng bào chế phóng thích kéo dài để cải thiện tuân thủ
• Liệu pháp phối hợp tacrolimus – everolimus nhằm giảm độc tính
• Ứng dụng dược lý di truyền trong cá thể hóa liều (CYP3A5 polymorphism)
• Gel bôi niêm mạc miệng trong điều trị loét lichen planus

Một số thử nghiệm đang khảo sát vai trò tacrolimus trong kiểm soát phản ứng mảnh ghép chống vật chủ (GVHD) ở bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu.

Tài liệu tham khảo

1. Mayo Clinic – Tacrolimus (Oral Route)
2. NIH MedlinePlus – Tacrolimus
3. Cleveland Clinic – Tacrolimus Overview
4. FDA – Tacrolimus Safety Update
5. PMC – Advances in Tacrolimus Pharmacogenomics