Sclerostin là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Tóm tắt

Sclerostin là glycoprotein khoảng 22 kDa do osteocyte tiết ra, nằm trong ma trận xương, có vai trò ức chế mạnh mẽ con đường Wnt/β-catenin ngoại bào và điều hòa quá trình tạo xương. Sản phẩm của gene SOST, sclerostin gắn lên co-receptor LRP5/6, ngăn cản tín hiệu Wnt, dẫn đến giảm biệt hóa và tăng sinh osteoblast, đồng thời kích thích hoạt hóa osteoclast gián tiếp.

Sự thay đổi nồng độ sclerostin trong huyết thanh hay mô xương phản ánh trạng thái cơ học và nội tiết điều hòa xương, liên quan mật thiết đến các bệnh lý chuyển hóa xương như loãng xương, sclerosteosis và van Buchem disease. Việc hiểu rõ định nghĩa, cấu trúc gene và phân tử cũng như cơ chế ức chế tín hiệu của sclerostin là tiền đề cho phát triển liệu pháp điều trị nhắm mục tiêu như kháng thể romosozumab.

Định nghĩa sclerostin

Sclerostin là protein chuỗi đơn glycosyl hóa, khối lượng phân tử xấp xỉ 22 kDa, được mã hóa bởi gene SOST trên nhiễm sắc thể 17q21.31 ở người. Thành phần chính của protein bao gồm vùng tín hiệu bài tiết (signal peptide) và vùng β-barrel chứa hai cầu nối disulfide bảo vệ cấu trúc gập (NCBI Gene – SOST).

Protein sclerostin chủ yếu được biểu hiện bởi osteocyte, tế bào xương trưởng thành nằm sâu trong lacunae, dưới điều kiện giảm tải cơ học hoặc tác động của hormone, sclerostin phóng thích vào kẽ xương để truyền tín hiệu ngược ức chế hoạt động osteoblast. Đây là cơ chế bảo vệ xương tránh tình trạng tạo xương quá mức khi thiếu lực tải hoặc mất cân bằng nội tiết.

Thuật ngữ “sclerostin” lần đầu được mô tả trong mô hình gen đột biến của bệnh sclerosteosis, nơi người bệnh mang đột biến mất chức năng gene SOST dẫn đến xương dày quá mức, khung xương cứng chắc nhưng dễ chèn ép thần kinh (UniProt – SOST_HUMAN).

Cấu trúc di truyền và phân tử

Gene SOST có kích thước khoảng 33 kb, bao gồm 2 exon và 1 intron chính, mã hóa chuỗi 213 amino acid. Exon 1 mã hóa vùng tín hiệu bài tiết, exon 2 mã hóa phần lõi β-barrel chịu trách nhiệm liên kết LRP5/6. Promoter gene chứa nhiều vùng tương tác với yếu tố điều hòa cơ học (MEF2) và phần tử phản ứng với hormone PTH.

Protein tiền thân gồm 213 aa, sau khi cắt tín hiệu bài tiết, thu được chuỗi trưởng thành 200 aa chứa hai cầu disulfide (Cys76–Cys143, Cys84–Cys142) bảo vệ cấu trúc β-barrel. Vùng gập β-barrel hình thùng, tạo bề mặt tương tác với vùng điện tích âm của LRP5/6, cạnh tranh với xác định vị trí gắn Wnt.

Yếu tố	Chi tiết
Vị trí gene	17q21.31
Số exon/intron	2 exon, 1 intron
Số aa tiền thân	213 aa
Số aa trưởng thành	200 aa
Cầu disulfide	2 cặp: Cys76–Cys143, Cys84–Cys142

Quá trình phiên mã và dịch mã chịu ảnh hưởng của tín hiệu cơ học: giảm lực tải (disuse) tăng biểu hiện SOST, trong khi hormone PTH và mechanical loading giảm biểu hiện, cho phép cân bằng chuyển hóa xương theo nhu cầu cơ thể (PubMed – PTH & SOST).

Cơ chế tác dụng

Sclerostin ức chế con đường Wnt/β-catenin bằng cạnh tranh gắn Wnt ligand lên co-receptor LRP5/6 trên bề mặt osteoblast. Khi sclerostin liên kết LRP5/6, β-catenin không được ổn định, bị ubiquitin hóa và phân hủy tại proteasome, làm giảm phiên mã gen thúc đẩy biệt hóa osteoblast.

$Wnt + LRP5/6 \xrightarrow{\text{activates}} \beta\!-\!\mathrm{catenin}\rightarrow \text{osteoblast activity},\quad \text{Sclerostin + LRP5/6} \xrightarrow{\text{inhibits}} \beta\!-\!\mathrm{catenin}$

Sự giảm tín hiệu Wnt/β-catenin dẫn đến giảm biểu hiện gen ALP, Runx2, osterix (Sp7) – các yếu tố chính trong quá trình tạo xương – đồng thời tăng biểu hiện RANKL/OPG gây kích hoạt osteoclast gián tiếp và tăng tiêu xương. Cơ chế này làm sclerostin trở thành “van xả” tự nhiên để ngăn ngừa hiện tượng tạo xương không kiểm soát.

• Ức chế Wnt/β-catenin → giảm biệt hóa & hoạt hóa osteoblast
• Tăng tỷ lệ RANKL/OPG → kích hoạt osteoclast, tăng tiêu xương
• Điều hòa ngược bởi mechanical loading và hormone nội tiết

Điều hòa biểu hiện

Biểu hiện gene SOST và tổng hợp sclerostin được điều hòa chặt chẽ bởi các tín hiệu cơ học và nội tiết. Khi xương chịu tải trọng giảm (disuse, bất động dài ngày), biểu hiện SOST tăng, làm giảm quá trình tạo xương để tiết kiệm năng lượng.

Hormone cận giáp (PTH) tác dụng thông qua thụ thể PTH1R trên osteoblast, kích hoạt kênh cAMP–PKA, dẫn đến giảm phiên mã SOST. Điều này giải thích cơ chế PTH liên tục liều thấp có tác dụng đồng hóa xương.

• Tải trọng cơ học: giảm lực → ↑ SOST; tăng lực → ↓ SOST.
• Parathyroid hormone: giảm SOST qua tín hiệu cAMP.
• Vitamin D: ức chế SOST ở nồng độ sinh lý, hỗ trợ tạo xương.
• Glucocorticoid: tăng SOST khi dùng kéo dài, gây ức chế tạo xương.

Vai trò trong chuyển hóa xương

Sclerostin là yếu tố điều hòa cân bằng tạo xương – tiêu xương, hoạt động như “phanh sinh học” ngăn xương phát triển quá mức. Ức chế Wnt/β-catenin cũng đồng thời làm giảm tổng hợp osteoprotegerin (OPG) và gia tăng tỉ lệ RANKL/OPG, kích thích biệt hóa osteoclast.

Cân bằng RANKL/OPG được thể hiện qua công thức đơn giản:

$RANKL/OPG \uparrow \;\to\; \text{Tăng osteoclast hoạt động} \;\to\; \text{Tăng tiêu xương}$

Sclerostin duy trì mật độ xương ổn định ở tuổi trưởng thành, ngăn chặn sự phát triển xương không kiểm soát ở giai đoạn trưởng thành và cao tuổi.

Các bệnh lý liên quan

Đột biến mất chức năng gene SOST gây hai hội chứng di truyền đặc trưng:

• Sclerosteosis: xương dày toàn thân, hộp sọ dày, chèn ép thần kinh sọ, tăng mức BMD lên đến 200–500% (OMIM – Sclerosteosis).
• Van Buchem disease: đột biến vùng điều hòa SOST, biểu hiện nhẹ hơn sclerosteosis, chủ yếu xương hàm và xương sọ dày (PubMed).

Tăng biểu hiện sclerostin được ghi nhận ở:

Bệnh lý	Biểu hiện SOST	Hậu quả
Loãng xương mãn kinh	↑	Mất xương nhanh, gãy xương
Suy tủy xương, bất động dài ngày	↑	Giảm mật độ xương, loãng xương thứ phát
Hội chứng Cushing	↑ (do glucocorticoid)	Ức chế tạo xương, gãy xương bệnh lý

Phương pháp đo lường

Mức sclerostin huyết thanh thường được định lượng bằng ELISA với giới hạn phát hiện ~0,05 ng/mL. Quy trình gồm lấy mẫu huyết thanh, ươm vào đĩa coat kháng thể kháng sclerostin, thêm kháng thể phát hiện gắn enzyme và đo hấp thụ quang tại 450 nm.

Phương pháp bổ sung:

1. Western blot: xác thực kích thước 22 kDa và bổ sung thông tin biến thể glycosyl hóa.
2. Immunohistochemistry: định vị sclerostin trong phiến cắt xương để đánh giá phân bố tế bào osteocyte.

Hiệu chỉnh kết quả theo nồng độ albumin và độ nhớt huyết thanh để loại trừ nhiễu loạn định lượng (UniProt – SOST_HUMAN).

Ứng dụng lâm sàng và điều trị

Romosozumab là kháng thể đơn dòng IgG2 chống sclerostin được FDA phê duyệt 2019, chỉ định điều trị loãng xương nguy cơ cao ở phụ nữ mãn kinh. Liều 210 mg tiêm dưới da mỗi tháng trong 12 tháng:

• Tăng mật độ xương cột sống 12,3% sau 12 tháng.
• Giảm nguy cơ gãy xương sống 73% so với giả dược.
• Tác dụng phụ: đau khớp, đau đầu, tăng nhẹ nguy cơ tim mạch (FDA – Romosozumab).

Các liệu pháp khác đang thử nghiệm:

• Kháng thể tái tổ hợp thế hệ tiếp theo với ái lực cao hơn.
• Kháng peptide ngắn (peptidomimetics) cạnh tranh gắn LRP5/6.
• RNA interference (siRNA) giảm biểu hiện SOST tại mô xương.

Hướng phát triển tương lai

Nghiên cứu sclerostin–LRP5/6 interaction bằng mô phỏng phân tử để thiết kế chất ức chế nhỏ (small molecule) có khả năng uống đường tiêu hóa, khắc phục nhược điểm tiêm dưới da.

Ứng dụng liệu pháp gene editing (CRISPR/Cas9) để điều chỉnh biểu hiện SOST ở bệnh nhân loãng xương di truyền; thử nghiệm trên mô hình động vật cho kết quả phục hồi mật độ xương mà không gây tác dụng ngoài mong muốn.

• Phát triển biomaterial nhả kháng thể sclerostin tại chỗ cho phẫu thuật cấy ghép xương.
• Thử nghiệm phối hợp romosozumab với bisphosphonate hoặc PTH analog để tối ưu hóa hiệu quả dài hạn.
• Thu thập dữ liệu phân tích big data từ nghiên cứu biểu hiện SOST và kết quả lâm sàng để cá thể hóa liệu pháp.