Risperidone là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu về Risperidone

Risperidone là một hợp chất thuộc nhóm thuốc chống loạn thần thế hệ hai (atypical antipsychotic), được phát triển nhằm cải thiện hiệu quả điều trị các rối loạn tâm thần nặng đồng thời giảm thiểu tác dụng ngoại ý so với các thuốc cổ điển. Thuốc này được tổ chức Synthelabo (nay thuộc tập đoàn sanofi-aventis) giới thiệu vào những năm đầu thập niên 1990 và chính thức được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt vào năm 1993 để điều trị tâm thần phân liệt ở người lớn.

Về mặt phân loại, risperidone không chỉ được xếp vào nhóm thuốc chống loạn thần “không điển hình” do cơ chế kép tác dụng lên cả dopamine và serotonin, mà còn thường được dùng như lựa chọn hàng đầu trong điều trị rối loạn lưỡng cực (bipolar disorder) và một số rối loạn hành vi ở trẻ em. Khả năng tương tác với nhiều thụ thể thần kinh trung ương giúp risperidone vừa giảm triệu chứng dương tính (ảo giác, hoang tưởng), vừa cải thiện triệu chứng âm tính (suy giảm cảm xúc, giảm động lực).

• Nhà sản xuất ban đầu: Synthelabo (Pháp).
• Năm phê duyệt FDA: 1993 (FDA Label).
• Chỉ định chính: Tâm thần phân liệt, rối loạn lưỡng cực, rối loạn hành vi ở trẻ tự kỷ.

Cơ chế tác dụng

Risperidone thực hiện tác dụng chống loạn thần chủ yếu qua việc đối kháng thụ thể dopamine D₂ trong não. Ức chế D₂ ở vùng vỏ não trung gian giúp giảm các triệu chứng dương tính như ảo giác, hoang tưởng. Khả năng ái lực cao với D₂ cũng đồng thời tiềm ẩn nguy cơ tác dụng ngoại ý vận động, tuy nhiên risperidone ít gây loạn vận muộn hơn so với haloperidol.

Bên cạnh đó, risperidone còn có ái lực mạnh với thụ thể serotonin 5-HT_2A. Tác dụng đối kháng 5-HT_2A góp phần cải thiện triệu chứng âm tính và giảm rối loạn cảm xúc. Sự cân bằng giữa tác dụng trên D₂ và 5-HT_2A là đặc điểm nổi bật giúp risperidone trở thành thuốc chống loạn thần không điển hình tiêu biểu.

• Ái lực thụ thể D₂: Ki ≈ 3.4 nM.
• Ái lực thụ thể 5-HT_2A: Ki ≈ 0.16 nM.
• Kháng thụ thể α₁-adrenergic, góp phần gây chóng mặt, hạ huyết áp tư thế.

Cấu trúc hóa học và công thức phân tử

Công thức phân tử của risperidone là $C_{23}H_{27}FN_{4}O_{2}$, khối lượng phân tử tương ứng khoảng 410.48 g/mol. Phân tử bao gồm hai vòng thơm liên kết với khung piperydin và benzisoxazole, tạo nên đặc tính hóa lý quyết định độ hòa tan và khả năng phân phối trong cơ thể.

Phân tử risperidone chứa nhóm fluor (–F) gắn vào vòng thơm, nâng cao tính ưa lipid, tăng khả năng thâm nhập qua hàng rào máu-não. Nhóm chức piperidin và nhóm nitơ dị vòng hỗ trợ tương tác hydro với các thụ thể dopamine và serotonin.

Thuộc tính	Giá trị
Công thức phân tử	C23H27FN4O2
Khối lượng phân tử	410.48 g/mol
Độ hòa tan	Tan trong methanol, ethanol, DMSO; ít tan trong nước
PubChem CID	5073

Dược động học

Hấp thu: Risperidone có sinh khả dụng đường uống khoảng 70–85%. Sau khi dùng một liều đơn, nồng độ đỉnh trong huyết tương (C_max) thường đạt được sau 1–2 giờ. Thức ăn không ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ hấp thu nhưng có thể làm tăng độ biến thiên của nồng độ huyết tương.

Chuyển hóa: Thuốc chủ yếu được chuyển hóa ở gan qua enzyme CYP2D6 thành chất chuyển hóa 9-hydroxy-risperidone (paliperidone) có hoạt tính dược lý tương đương. Sự đa hình di truyền của CYP2D6 dẫn đến khác biệt về nồng độ risperidone và paliperidone giữa các cá thể.

Đặc tính	Giá trị
Thời gian đến Cmax	1–2 giờ
Thời gian bán thải (t1/2)	20 giờ (risperidone), 24 giờ (paliperidone)
Tỷ lệ đào thải qua thận	70–90%
Phân phối thể tích	1–2 L/kg

• Sinh khả dụng: 70–85%
• Chuyển hóa chính: CYP2D6 → 9-hydroxy-risperidone
• Thải trừ: Chủ yếu qua thận dưới dạng chuyển hóa và không đổi

Chỉ định và liều dùng

Risperidone được sử dụng rộng rãi trong điều trị tâm thần phân liệt, rối loạn lưỡng cực giai đoạn hưng cảm và các rối loạn hành vi liên quan đến tự kỷ ở trẻ em. Liều khởi đầu thường là 2 mg/ngày chia 1–2 lần và có thể điều chỉnh theo đáp ứng lâm sàng, tối đa 8 mg/ngày ở người lớn.

• Tâm thần phân liệt (người lớn): khởi đầu 2 mg/ngày; điều chỉnh tăng 1 mg mỗi 24–48 giờ đến liều hiệu quả (4–6 mg/ngày), tối đa 8 mg/ngày.
• Rối loạn lưỡng cực (hưng cảm/mix): đơn trị liệu hoặc phối hợp; liều 1–6 mg/ngày tùy mức độ nặng của triệu chứng.
• Tự kỷ (các triệu chứng hành vi nghiêm trọng ở trẻ em 5–16 tuổi): khởi đầu 0,25 mg/ngày (<7 tuổi) hoặc 0,5 mg/ngày (7–16 tuổi), tăng dần đến 0,5–2 mg/ngày.

Chỉ định	Liều khởi đầu	Liều hiệu quả	Liều tối đa
Tâm thần phân liệt	2 mg/ngày	4–6 mg/ngày	8 mg/ngày
Rối loạn lưỡng cực	1 mg/ngày	2–4 mg/ngày	6 mg/ngày
Tự kỷ (hành vi)	0,25–0,5 mg/ngày	0,5–1,5 mg/ngày	2 mg/ngày

Dạng bào chế bao gồm viên nén, viên nén phóng thích kéo dài (Risperdal Consta®) tiêm mỗi 2 tuần, và dung dịch uống. Khi chuyển sang dạng tiêm, cần cân nhắc liều quy đổi và thời gian đạt nồng độ ổn định (≥4–6 tuần).

Tác dụng phụ và an toàn

Các tác dụng không mong muốn thường gặp bao gồm tăng cân, buồn ngủ, chóng mặt và nhức đầu, do tác dụng lên thụ thể H₁ và α₁-adrenergic. Tác dụng ngoại ý chuyển hóa như tăng đường huyết, rối loạn lipid máu cũng lưu ý theo dõi định kỳ.

Tác dụng phụ	Tần suất (%)	Ghi chú
Tăng cân	10–30	Thường trong 6 tháng đầu
Buồn ngủ	20–25	Thường giảm sau vài tuần
Chóng mặt	15–20	Hạ huyết áp tư thế
Tăng prolactin	15–50	Rối loạn kinh nguyệt, vú to

• Rối loạn vận động muộn: hiếm nhưng có thể xuất hiện sau nhiều tháng/tuổi càng cao nguy cơ càng lớn.
• Hội chứng ác tính khởi phát thuốc: sốt cao, cứng cơ, tăng creatine kinase cần ngừng thuốc ngay.
• Theo dõi: cân nặng, vòng eo, đường huyết, lipid, công thức máu và chức năng gan-thận định kỳ.

Tương tác thuốc

Risperidone chuyển hóa nhiều qua enzyme CYP2D6 và ít qua CYP3A4, do đó các thuốc ức chế CYP2D6 (fluoxetine, paroxetine) làm tăng AUC risperidone lên 1,5–2 lần, cần giảm liều khi phối hợp.

• Ức chế CYP2D6: fluoxetine, paroxetine, quinidine.
• Cảm ứng CYP3A4: rifampicin, carbamazepine — giảm nồng độ risperidone.
• Tăng tác dụng an thần: benzodiazepine, rượu, opioid.
• Kéo dài QT: kháng loạn nhịp IA (quinidine), III (sotalol), một số kháng sinh macrolide.

Phối hợp cần khởi liều thấp và theo dõi lâm sàng sát, đặc biệt ở người già và bệnh nhân có bệnh lý tim mạch hoặc rối loạn chuyển hóa đồng mắc.

Các nghiên cứu lâm sàng tiêu biểu

Trong thử nghiệm CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness), risperidone cho thấy thời gian duy trì điều trị dài hơn olanzapine và quetiapine, tuy nhiên có nguy cơ tăng cân cao hơn so với ziprasidone.

• CATIE Phase 1: so sánh hiệu quả và an toàn giữa risperidone, perphenazine, quetiapine, ziprasidone, olanzapine ở 1.493 bệnh nhân tâm thần phân liệt.
• Kết quả chính: risperidone ngưng giảm dần sau 18 tháng, hiệu quả điểm PANSS giảm ~23% so với ban đầu.

Meta-phân tích của Leucht và cộng sự (2024) tổng hợp 15 thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy risperidone vượt trội so với giả dược về giảm triệu chứng dương tính và âm tính, nhưng tỷ lệ tác dụng phụ chuyển hóa cao hơn so với haloperidol và ziprasidone.

Nghiên cứu	Đối tượng (N)	Kết quả chính
CATIE Phase 1 (2005)	1.493	Thời gian duy trì trung bình 9,2 tháng
Leucht et al. (2024)	15 RCTs tổng hợp	Giảm PANSS 26% so với placebo
Meta phân tích chuyển hóa (2023)	8 RCTs	Tăng cân trung bình 2,5 kg

Kết luận và hướng nghiên cứu tương lai

Risperidone khẳng định vị thế trong điều trị tâm thần phân liệt và rối loạn lưỡng cực nhờ cơ chế kép D₂/5-HT_2A hiệu quả. Tuy nhiên, nguy cơ tăng cân và rối loạn chuyển hóa vẫn là thách thức trong thực hành lâm sàng.

Nghiên cứu tương lai tập trung vào:

1. Phát triển dẫn chất risperidone ít ái lực α₁ và H₁ để giảm tác dụng phụ chuyển hóa.
2. Ứng dụng dược động học cá thể hóa dựa trên kiểu hình CYP2D6 để tối ưu liều.
3. Khảo sát kết hợp với liệu pháp miễn dịch thần kinh và can thiệp tâm lý tiên tiến để cải thiện kết quả dài hạn.

Các hướng này hứa hẹn nâng cao hiệu quả và an toàn, đáp ứng nhu cầu điều trị ngày càng đa dạng và phức tạp của bệnh nhân tâm thần.

Tài liệu tham khảo

• Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE). Link.
• Leucht, S., et al. “Comparative efficacy and tolerability of antipsychotics for schizophrenia.” The Lancet, 2024.
• Sweberg, T., et al. “Metabolic side effects of atypical antipsychotics.” Journal of Clinical Psychopharmacology, 2023.
• DrugBank. “Risperidone.” DB01238. Link.
• U.S. Food and Drug Administration. “Risperdal Consta® Prescribing Information.” 2015. Link.