Ribociclib là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu về Ribociclib

Ribociclib là một hoạt chất thuộc nhóm thuốc ức chế kinase phụ thuộc cyclin 4 và 6 (CDK4/6), được sử dụng trong điều trị ung thư vú giai đoạn tiến triển hoặc di căn có đặc điểm HR+ (thụ thể hormone dương tính) và HER2- (thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì 2 âm tính). Đây là một loại thuốc nhắm trúng đích phân tử, hoạt động bằng cách ngăn chặn quá trình tăng sinh tế bào ung thư thông qua ức chế tiến trình chu kỳ tế bào từ pha G1 sang pha S.

Ribociclib được phát triển bởi Novartis và hiện có mặt trên thị trường dưới tên thương mại là Kisqali. Nó là một trong ba loại thuốc ức chế CDK4/6 được cấp phép, cùng với palbociclib (Ibrance) và abemaciclib (Verzenio). Trong nhiều thử nghiệm lâm sàng lớn, Ribociclib đã chứng minh được khả năng kéo dài thời gian sống không bệnh tiến triển và cải thiện tổng thời gian sống khi dùng kết hợp với liệu pháp nội tiết.

Các lợi thế chính của Ribociclib bao gồm:

• Chọn lọc cao đối với CDK4 và CDK6
• Dùng đường uống, tiện lợi cho điều trị ngoại trú
• Ít độc tính thần kinh hoặc độc tính tiêu hóa hơn so với hóa trị cổ điển

Cơ chế tác động phân tử

Ribociclib hoạt động thông qua việc ức chế phức hợp cyclin D–CDK4/6, một bước quan trọng trong quá trình điều hòa chu kỳ tế bào. Bình thường, phức hợp này phosphoryl hóa protein kháng u Rb (Retinoblastoma protein), làm cho Rb mất khả năng ức chế E2F – một yếu tố phiên mã cho các gen cần thiết trong pha S của chu kỳ tế bào. Khi Rb bị phosphoryl hóa, tế bào tiến từ pha G1 sang pha S, và tiếp tục phân chia.

Ribociclib gắn vào vị trí hoạt động của CDK4 và CDK6, ngăn chặn quá trình phosphoryl hóa Rb. Nhờ đó, Rb vẫn giữ nguyên chức năng ức chế phiên mã, tế bào bị giữ lại ở pha G1 và không thể nhân đôi DNA. Cơ chế này đặc biệt hiệu quả trong các tế bào ung thư phụ thuộc vào con đường CDK4/6 để tăng sinh, như ung thư vú HR+.

$\text{CDK4/6} + \text{Cyclin D} \rightarrow \text{Phosphoryl hóa Rb} \rightarrow \text{Giải phóng E2F} \rightarrow \text{G1} \rightarrow \text{S}$

$\text{Ribociclib} \rightarrow \text{Ức chế CDK4/6} \rightarrow \text{Rb không bị phosphoryl hóa} \rightarrow \text{Ngăn G1/S}$

Sơ đồ tóm tắt cơ chế tác động:

Chỉ định lâm sàng

Ribociclib được phê duyệt để điều trị cho bệnh nhân ung thư vú giai đoạn tiến xa HR+/HER2-, thường kết hợp với liệu pháp nội tiết. Chỉ định cụ thể bao gồm:

1. Phối hợp với chất ức chế aromatase (như letrozole) cho phụ nữ sau mãn kinh
2. Phối hợp với fulvestrant cho bệnh nhân tiến triển sau điều trị nội tiết ban đầu
3. Dùng kèm với thuốc ức chế GnRH ở bệnh nhân tiền mãn kinh

Các chỉ định này dựa trên bằng chứng từ các nghiên cứu MONALEESA, bao gồm:

• MONALEESA-2: Ribociclib + letrozole → cải thiện PFS ở phụ nữ sau mãn kinh
• MONALEESA-3: Ribociclib + fulvestrant → hiệu quả vượt trội so với giả dược
• MONALEESA-7: Phối hợp ở phụ nữ tiền mãn kinh → tăng thời gian sống toàn bộ

Theo báo cáo từ New England Journal of Medicine, Ribociclib giúp kéo dài thời gian sống trung vị thêm gần 12 tháng so với nhóm chứng khi phối hợp với liệu pháp hormone.

Dược động học

Ribociclib được hấp thu tốt qua đường uống và có sinh khả dụng tương đối cao. Sau khi uống, nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được sau 1 đến 4 giờ. Thức ăn không ảnh hưởng đáng kể đến hấp thu của thuốc, cho phép bệnh nhân dùng thuốc linh hoạt.

Dưới đây là bảng tóm tắt các thông số dược động học chính:

Do chuyển hóa mạnh qua CYP3A4, Ribociclib có nguy cơ tương tác thuốc cao nếu dùng chung với các thuốc ảnh hưởng đến enzyme này, đặc biệt là các chất ức chế mạnh hoặc cảm ứng mạnh CYP3A như ketoconazole, rifampin, hoặc carbamazepine.

Tác dụng phụ và cảnh báo

Ribociclib có hồ sơ an toàn đã được đánh giá trong nhiều thử nghiệm lâm sàng lớn. Tác dụng phụ thường gặp nhất là giảm bạch cầu trung tính do ức chế tăng sinh tế bào tủy xương. Tuy nhiên, giảm bạch cầu trung tính do thuốc ức chế CDK4/6 thường không đi kèm với tăng nguy cơ nhiễm trùng nặng như trong hóa trị truyền thống. Dù vậy, cần theo dõi sát số lượng bạch cầu trong quá trình điều trị để giảm rủi ro biến chứng.

Ngoài ra, Ribociclib có thể ảnh hưởng đến chức năng gan. Nhiều bệnh nhân ghi nhận tăng men gan (AST/ALT) mức độ 1–3 trong những chu kỳ điều trị đầu tiên, đa số có thể hồi phục khi giảm liều hoặc tạm ngừng thuốc. Do đó, xét nghiệm chức năng gan định kỳ là yêu cầu bắt buộc.

Một tác dụng phụ quan trọng khác là kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ. Điều này có thể dẫn đến loạn nhịp thất nguy hiểm, đặc biệt ở bệnh nhân có bệnh tim nền hoặc dùng đồng thời thuốc gây kéo dài QT. FDA khuyến cáo đánh giá ECG trước và trong quá trình điều trị, đặc biệt 2 tuần đầu tiên của mỗi chu kỳ.

Danh sách tác dụng phụ thường gặp:

• Giảm bạch cầu trung tính
• Mệt mỏi
• Buồn nôn, chán ăn
• Viêm niêm mạc miệng
• Tăng men gan
• Rối loạn điện giải (đặc biệt là hạ kali máu)

Phân loại mức độ theo CTCAE:

Kháng thuốc và cơ chế đề kháng

Mặc dù Ribociclib mang lại hiệu quả kéo dài thời gian sống, một số bệnh nhân cuối cùng vẫn bị tiến triển bệnh do xuất hiện cơ chế đề kháng mắc phải. Một số nghiên cứu đã chỉ ra vai trò của đột biến RB1 – gen mã hóa protein Rb. Khi Rb mất chức năng, tế bào ung thư không còn phụ thuộc CDK4/6 để tiến hành pha G1/S, do đó thuốc mất tác dụng.

Ngoài ra, hoạt hóa quá mức một số con đường tín hiệu như PI3K/AKT/mTOR hoặc CDK2/E2F có thể bù trừ và duy trì tăng sinh tế bào ngay cả khi CDK4/6 bị ức chế. Điều này mở ra chiến lược phối hợp thuốc đa đích nhằm tối ưu hiệu quả lâu dài.

Một số hướng tiếp cận đang được nghiên cứu:

• Kết hợp Ribociclib với thuốc ức chế PI3K hoặc mTOR
• Phân tầng điều trị dựa trên xét nghiệm sinh học phân tử
• Nghiên cứu chỉ dấu dự báo sớm kháng thuốc

Theo Nature Reviews Clinical Oncology (2021), việc phát triển phác đồ cá thể hóa dựa trên đặc điểm gen có thể giúp duy trì hiệu quả điều trị CDK4/6 lâu dài hơn.

Tương tác thuốc

Ribociclib là chất ức chế trung bình và đồng thời là cơ chất của enzyme chuyển hóa CYP3A4. Do đó, tương tác thuốc là yếu tố cần được cân nhắc kỹ lưỡng để tránh độc tính tăng cao hoặc giảm hiệu quả điều trị. Các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 có thể làm tăng đáng kể nồng độ Ribociclib trong huyết tương.

Nhóm thuốc có nguy cơ tương tác cần tránh hoặc điều chỉnh liều:

• Kháng nấm azole: ketoconazole, itraconazole → tăng độc tính
• Macrolide: clarithromycin, erythromycin → kéo dài QT
• Thuốc chống động kinh nhóm cảm ứng CYP3A: carbamazepine, phenytoin → giảm nồng độ thuốc

Ngoài ra, cần hạn chế dùng đồng thời với các thuốc gây kéo dài QT vì nguy cơ loạn nhịp thất tăng, chẳng hạn như:

• Một số fluoroquinolone (moxifloxacin)
• Thuốc chống loạn nhịp nhóm IA, III (amiodarone, sotalol)

Khuyến cáo lâm sàng: đánh giá đầy đủ hồ sơ thuốc bệnh nhân trước khi kê đơn và theo dõi ECG định kỳ đặc biệt ở các chu kỳ đầu điều trị.

Xu hướng nghiên cứu và ứng dụng mở rộng

Ribociclib không chỉ được sử dụng trong ung thư vú mà còn đang được thử nghiệm trên nhiều loại ung thư khác, nơi con đường CDK4/6 đóng vai trò quan trọng. Các chương trình nghiên cứu lâm sàng đang mở rộng đánh giá hiệu quả của Ribociclib trong:

• Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC)
• Ung thư nội mạc tử cung
• Sarcoma
• U nguyên bào thần kinh đệm tái phát

Bên cạnh tăng phạm vi chỉ định, hướng nghiên cứu quan trọng khác là tìm biomarker dự đoán đáp ứng thuốc nhằm cá thể hóa điều trị tối ưu. Một số dấu ấn sinh học tiềm năng:

• Biểu hiện Cyclin D cao
• Tính toàn vẹn RB1
• Đột biến đường dẫn PI3K giảm hiệu quả đơn trị nội tiết

Thông tin cập nhật có thể tham khảo tại: ClinicalTrials.gov – Ribociclib Ongoing Studies

Tài liệu tham khảo

1. FDA. Kisqali (ribociclib) label. Link
2. ClinicalTrials.gov. Ribociclib studies. Link
3. Hortobagyi GN, et al. N Engl J Med. 2016. Link
4. Turner NC, et al. N Engl J Med. 2021. Link
5. Spring LM, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2021. Link
6. Mayo Clinic. Ribociclib (oral route). Link