Neuroblastoma là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu chung về Neuroblastoma

Neuroblastoma là khối u nguyên bào thần kinh ác tính phát sinh từ tế bào mầm của hệ thần kinh giao cảm, thường hình thành trong tủy thượng thận hoặc dọc thân sống. Đây là loại ung thư đặc trưng ở trẻ em, chiếm khoảng 7–10% các khối u ác tính ở độ tuổi nhi, đồng thời là nguyên nhân tử vong do ung thư ngoài não bộ hàng đầu ở nhóm tuổi dưới 5.

Mức độ ác tính của neuroblastoma rất đa dạng, từ các khối u có xu hướng biệt hóa và thoái triển tự phát đến những thể di căn, kháng hóa trị rất mạnh. Đặc điểm sinh học của tế bào khối u bao gồm khả năng sản xuất catecholamine không kiểm soát, dẫn đến tăng dopamine, vanillylmandelic acid (VMA) và homovanillic acid (HVA) trong nước tiểu.

Phân biệt với ganglioneuroma (lành tính, biệt hóa hết) và ganglioneuroblastoma (ổn giữa lành-tính và ác tính), neuroblastoma thể hiện ít biệt hóa nhất, tỷ lệ phân chia cao và dễ xâm lấn. Các nghiên cứu gần đây cho thấy mối liên hệ chặt chẽ giữa mức độ biệt hóa và các đột biến gen đặc trưng, ảnh hưởng trực tiếp đến chiến lược điều trị và tiên lượng.

• Mục tiêu chẩn đoán: phát hiện sớm, định typ phân tử và giai đoạn.
• Đặc điểm hình ảnh: khối u kém giới hạn, hoại tử, hoại tử xuất huyết.
• Tính chất sinh học: sản xuất catecholamine, dương tính với IHC synaptophysin.

Dịch tễ học

Tỷ lệ mắc neuroblastoma toàn cầu dao động khoảng 10–12 ca trên 1 triệu trẻ dưới 15 tuổi mỗi năm, với đỉnh cao nhất ở nhóm 1–2 tuổi. Nam và nữ có tỷ lệ mắc tương đương, nhưng nam giới thường có tỷ lệ tử vong cao hơn một chút do biểu hiện lâm sàng nặng hơn.

Phân bố theo địa lý cho thấy khu vực Bắc Mỹ và châu Âu có tỷ lệ báo cáo cao hơn châu Á và châu Phi, phần lớn do khác biệt trong tiếp cận khám sàng lọc và hệ thống báo cáo ung thư. Ví dụ, tại Hoa Kỳ, ước tính hơn 800 ca mới mỗi năm, trong khi ở Nhật Bản khoảng 150–200 ca.

Yếu tố nguy cơ liên quan đến đột biến gen gia đình (5% ca) như ALK germline mutations và PHOX2B mutations. Các yếu tố môi trường chưa rõ cơ chế bao gồm tiếp xúc với hóa chất nông nghiệp hoặc tiền sử xạ trị thai nhi. Di truyền liên quan chứng minh qua nguy cơ gia tăng ở anh chị em ruột (National Cancer Institute).

Cơ chế bệnh sinh và sinh học phân tử

Đột biến khuếch đại MYCN xảy ra ở khoảng 20–25% ca neuroblastoma, liên quan chặt chẽ với giai đoạn tiến triển nhanh và tiên lượng xấu. MYCN amplification kích thích tăng sinh tế bào thông qua điều hòa dương nhiều gen liên quan chu kỳ tế bào.

Đột biến và biểu hiện bất thường của ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) xuất hiện ở 8–10% ca, bao gồm các đột biến hoạt hóa tại vị trí F1174L hoặc R1275Q. ALK mutation có thể nhạy cảm với ALK inhibitors như crizotinib, mở ra hướng điều trị trúng đích (American Cancer Society).

Rối loạn tín hiệu Trk (tropomyosin receptor kinase) phân nhánh giữa TrkA, TrkB và TrkC ảnh hưởng đến mức độ biệt hóa và kháng apoptotic. Mô hình phân tử cho thấy: $\text{TrkB–BDNF} \to \text{PI3K/Akt} \to \text{chống apoptotic}$và tương tác song song với MAPK/ERK điều hòa tăng sinh.

Triệu chứng lâm sàng

Triệu chứng tại chỗ phụ thuộc vị trí khối u: khối u bụng thường gây đau, đầy chướng, sờ thấy khối cạnh cột sống hoặc trong hố thượng đòn. Khối u trung thất có thể gây ho, khó thở, hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên.

Triệu chứng di căn phổ biến: xương (đau xương, dễ gãy), tủy (thiếu máu, giảm tiểu cầu), gan (gan to, đau hạ sườn phải), da (nốt sẫm màu “blueberry muffin”). Các di căn này thường xuất hiện khi chẩn đoán, chiếm tới 50–60% ca.

Triệu chứng paraneoplastic do quá trình sản xuất catecholamine quá mức: nhịp tim nhanh, tăng huyết áp, tiêu biểu là tăng tỷ lệ VMA và HVA nước tiểu (VMA/HVA > 2). Hiện tượng hội chứng Horner (sụp mi, co đồng tử) xuất hiện khi khối u chèn ép đám rối thần kinh cổ.

• Đau, chướng bụng, thấy khối u rõ
• Khó thở, ho kéo dài
• Catecholamine niệu tăng (VMA, HVA)
• Di căn xương, gan, da

Chẩn đoán cận lâm sàng

Chẩn đoán hình ảnh đóng vai trò then chốt trong xác định vị trí, kích thước và mức độ xâm lấn của neuroblastoma. Siêu âm bụng thường là bước đầu khi nghi ngờ khối u vùng thượng thận hoặc ổ bụng, trong khi CT-scan và MRI cung cấp thông tin chi tiết về ranh giới khối u và mối quan hệ với mạch máu, dây thần kinh gần kề.

Scintigraphy với chất đánh dấu MIBG (123I-MIBG) là phương pháp tiêu chuẩn để phát hiện di căn xương và mô mềm do neuroblastoma có ái lực cao với norepinephrine analogue. PET/CT dùng 18F-FDG hoặc 18F-DOPA có thể bổ sung khi MIBG âm tính, giúp đánh giá hoạt tính sinh học của khối u.

Xét nghiệm sinh hóa bao gồm định lượng catecholamine và chất chuyển hóa VMA/HVA trong nước tiểu 24 giờ. Tăng VMA (vanillylmandelic acid) và HVA (homovanillic acid) gấp 2–10 lần mức bình thường khẳng định chẩn đoán trong hơn 90% ca (NCI Neuroblastoma). Sinh thiết kim qua da dưới hướng dẫn ảnh cho phép làm giải phẫu bệnh, nhuộm IHC với các marker synaptophysin, chromogranin A và PHOX2B.

Phân loại giai đoạn và đánh giá nguy cơ

Hệ thống phân loại INSS (International Neuroblastoma Staging System) chia làm 5 giai đoạn từ 1 (khối u giới hạn) đến 4 (di căn xa) và 4S (di căn gan, da ở trẻ <1 tuổi có thể thoái triển tự phát). Năm 2009, INRGSS (International Neuroblastoma Risk Group Staging System) bổ sung định nghĩa dựa trên Image-Defined Risk Factors (IDRFs) để đánh giá nguy cơ trước điều trị.

Hệ thống đánh giá nguy cơ (low/intermediate/high) kết hợp tuổi bệnh nhân (<18 tháng hoặc ≥18 tháng), giai đoạn INRGSS, tình trạng MYCN và bất thường 11q. Nhóm nguy cơ cao thường có MYCN amplification, đột biến ALK, giai đoạn L2 hoặc M, và tỷ lệ sống còn 5 năm dưới 40%.

Phương pháp điều trị

Phẫu thuật là bước đầu trong điều trị neuroblastoma giai đoạn khu trú, với mục tiêu cắt bỏ triệt để khối u và hạch có thể tiếp cận. Khi khối u lớn hoặc xâm lấn cấu trúc quan trọng, thường kết hợp hóa trị tiền phẫu để thu nhỏ kích thước trước khi mổ.

• Hóa trị đa liệu pháp gồm các phác đồ COJEC (Cyclophosphamide, Vincristine, Carboplatin, Etoposide, Cisplatin) hoặc N5/N6, cung cấp tác dụng mạnh ngay cả với di căn.
• Ghép tế bào gốc tự thân sau liều cao hóa trị giúp tái tạo tủy xương và cải thiện thời gian sống không bệnh.
• Xạ trị áp dụng cho khối u còn sót sau mổ hoặc di căn xương, liều thường 21–30 Gy tùy vị trí.
• Liệu pháp sinh học với kháng thể đơn dòng anti-GD2 (dinutuximab) phối hợp IL-2 và GM-CSF tăng cường đáp ứng miễn dịch (American Cancer Society).

Liệu pháp nhắm trúng đích với ALK inhibitors (crizotinib, ceritinib) và thuốc ức chế đường truyền tín hiệu PI3K/Akt đang được thử nghiệm lâm sàng, hứa hẹn cải thiện kết quả cho nhóm có đột biến ALK hoặc bất thường tín hiệu.

Các chỉ điểm sinh học và tiên lượng

MYCN amplification là chỉ điểm sinh học quan trọng nhất, xuất hiện trong 20–25% ca và liên quan tiên lượng xấu, tỷ lệ tái phát cao. Độ biểu hiện của adrenergic marker GD2 và các gen biệt hóa như TrkA cũng giúp phân tầng bệnh nhân (GD2↑ thường xấu hơn, TrkA↑ báo hiệu biệt hóa tốt).

Định lượng minimal residual disease (MRD) bằng RT-PCR nhạy với tỷ lệ 10⁻⁵ tế bào u giúp theo dõi đáp ứng điều trị và phát hiện tái phát sớm, đặc biệt trong giai đoạn sau hóa trị cao liều.

Tương lai và hướng nghiên cứu

Nghiên cứu single-cell RNA-seq mô tả tính đa hình (heterogeneity) tế bào u, giúp hiểu cơ chế kháng thuốc và chọn mục tiêu mới. Các công nghệ CRISPR/Cas9 đang được phát triển để hiệu chỉnh gen PHOX2B và MYCN, hướng đến liệu pháp gen cho trường hợp di truyền.

Liệu pháp CAR-T cell nhắm GD2 và B7-H3 tạo ra tế bào T tái lập trình có ái lực cao với kháng nguyên trên bề mặt neuroblastoma, đang thử nghiệm giai đoạn I/II với kết quả ban đầu hứa hẹn. Ngoài ra, các thuốc ức chế epigenetic như HDAC inhibitors và DNMT inhibitors đang được khảo sát phối hợp với hóa trị để thúc đẩy biệt hóa và cảm ứng apoptosis.

• Phát triển vaccine peptide chống GD2 và ALK-derived epitopes.
• Ứng dụng AI/ML phân tích hình ảnh PET/CT để đánh giá đáp ứng sớm sau 1–2 chu kỳ hóa trị.
• Thử nghiệm lâm sàng pha II/III kết hợp kháng thể đa đặc hiệu (bispecific antibodies).

Tài liệu tham khảo

• National Cancer Institute. Neuroblastoma Treatment (PDQ®)–Health Professional Version. Truy cập: cancer.gov
• American Cancer Society. Neuroblastoma in Children. Truy cập: cancer.org
• Maris, J. M. (2010). Recent advances in neuroblastoma. New England Journal of Medicine, 362(23), 2202–2211.
• Cohn, S. L. et al. (2009). The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) classification system. Journal of Clinical Oncology, 27(2), 289–297.
• Park, J. R. et al. (2010). Neuroblastoma: biology, prognosis, and treatment. Hematology/Oncology Clinics of North America, 24(1), 65–86.