Metallothionein là gì? Các nghiên cứu khoa học liên quan

Khái niệm và đặc điểm chung

Metallothionein (MT) là họ protein khối lượng phân tử thấp (~6–7 kDa), giàu cysteine (~30% tổng acid amin) và gần như không có histidine hay tryptophan, tạo khả năng phối trí bền vững với ion kim loại qua nhóm thiol (-SH) của cysteine. Cấu trúc giàu cysteine cho phép MT liên kết kẽm, đồng và các kim loại nặng như cadmi, thủy ngân dưới dạng cụm kim loại–thiolat ổn định. Định nghĩa này phổ quát trong sinh học phân tử và độc chất học, phản ánh vai trò trung tâm của MT trong cân bằng kim loại và bảo vệ tế bào. Thông tin tổng quan, thuật ngữ và chú giải về họ protein này có thể đối chiếu trong các cơ sở dữ liệu sinh học uy tín như UniProt (ví dụ: MT2A người) và NCBI Gene (MT1A).

MT phân bố rộng rãi ở vi khuẩn, nấm, thực vật và động vật, với sự đa dạng đáng kể về trình tự và số lượng isoform theo loài. Ở động vật có vú, MT tập trung ở mô giàu trao đổi kim loại như gan, thận, ruột và não; ở thực vật, các dạng metallothionein có vai trò trong tiếp nhận/giải độc kim loại và đáp ứng stress. Bằng chứng cấu trúc và phổ khối cho thấy MT có thể gắn đồng thời nhiều ion $\mathrm{Zn}^{2+}$ hoặc $\mathrm{Cu}^{+}$ trong các miền liên kết đặc thù, tạo dung lượng đệm kim loại lớn.

Một số đặc điểm nổi bật:

• Protein không cấu trúc (intrinsically disordered) khi không có kim loại; chuyển sang trạng thái gấp nếp cục bộ khi bão hòa ion kim loại.
• Độ bền phức kim loại–thiolat cao, chịu được biến đổi pH sinh lý và chống oxi hóa nhờ mạng lưới cầu disulfide có thể hình thành/giải phóng theo môi trường.
• Khả năng trao đổi kim loại linh hoạt, cho phép “đệm” nồng độ $\mathrm{Zn}^{2+}$ nội bào ở mức pico–nanomolar liên quan tín hiệu kẽm.

Cấu trúc và phân loại

Kiến trúc điển hình của MT ở động vật có vú gồm hai miền giàu cysteine: miền β (N‑terminal) và miền α (C‑terminal). Mỗi miền tạo “cụm” kim loại–thiolat có số phối trí xác định, ví dụ dạng Zn₃-thiolat ở miền β và Zn₄-thiolat ở miền α, tổng cộng có thể đạt tới bảy ion kẽm trên một phân tử MT2 người; các trạng thái phối trí thay đổi theo sẵn có kim loại và điều kiện khử/oxi hóa. Thông tin về miền và vị trí cysteine có thể tham khảo trong RCSB PDB và các tổng quan học thuật như ScienceDirect Topic: Metallothionein.

Ở người, các gene MT nằm trên nhiễm sắc thể 16q13 với nhiều bản sao gene/giả gene, mã hóa các isoform có tính mô‑đặc hiệu. MT‑1 và MT‑2 là dạng phổ biến nhất, biểu hiện mạnh ở gan và thận; MT‑3 có đặc trưng ở hệ thần kinh trung ương; MT‑4 hiện diện ở biểu mô lát tầng như da và niêm mạc. Các isoform chia sẻ lõi cysteine bảo tồn nhưng khác biệt vùng không dịch mã và motif điều hòa, tạo nên tính điều hòa tinh vi trước tín hiệu môi trường. Bằng chứng phiên mã và protein có thể tra cứu tại Human Protein Atlas (MT2A) và NCBI Gene.

Bảng tóm tắt phân loại cơ bản ở động vật có vú:

Isoform	Mô/tiết diện biểu hiện nổi bật	Gợi ý chức năng ưu thế	Nguồn tham khảo
MT‑1	Gan, thận, ruột non	Đệm $\mathrm{Zn}^{2+}$, giải độc Cd	UniProt MT2A (liên quan họ MT)
MT‑2	Gan, thận; đáp ứng viêm	Đáp ứng stress oxi hóa/kim loại	Frontiers in Immunology
MT‑3	Não (neuron, đệm)	Điều hòa kẽm thần kinh, bảo vệ thần kinh	ScienceDirect (Neuroscience)
MT‑4	Biểu mô lát tầng (da, lưỡi)	Biệt hóa biểu mô, cân bằng kẽm tại chỗ	NCBI PMC Review

Chức năng sinh học chính

Điều hòa nội môi kẽm: MT hoạt động như “bộ đệm động” phân giải phóng/thu nhận $\mathrm{Zn}^{2+}$ theo tín hiệu tế bào, duy trì nồng độ kẽm tự do cực thấp cần thiết cho hoạt hóa/ức chế của zinc‑finger transcription factors và enzyme kẽm phụ thuộc. Trao đổi kim loại diễn ra qua phản ứng chuyển giao giữa phức MT–thiolat và protein nhận, có tính chọn lọc bởi ái lực và trạng thái khử/oxi hóa nội bào. Tổng quan cơ chế xem thêm tại Chemical Reviews (ACS).

Giải độc kim loại nặng: MT gắn cadmi và thủy ngân với hằng số bền cao, cô lập chúng khỏi mục tiêu sinh học nhạy cảm, giảm hình thành gốc tự do xúc tác bởi kim loại chuyển tiếp. Sự cảm ứng MT sau phơi nhiễm kim loại là tuyến phòng vệ chủ yếu ở gan/thận, được chứng minh qua mô hình gõ gene và định lượng proteome. Tài liệu độc chất học cập nhật có thể tham chiếu ở MDPI Biomolecules.

Chống oxi hóa và bảo vệ phân tử: motif cysteine của MT khử/oxy hóa thuận nghịch, “đệm” trạng thái khử tế bào, bẫy ROS/RNS và hạn chế tổn thương đại phân tử. Trong hệ thần kinh, MT‑3 có bổ sung vai trò điều biến tín hiệu kẽm synap và bảo vệ neuron, liên hệ với các mô hình bệnh thoái hóa thần kinh. Một số minh chứng cơ chế được hệ thống trong BMC Journal of Hematology & Oncology.

Các chức năng thường gặp:

• Đệm $\mathrm{Zn}^{2+}$ để điều chỉnh phiên mã và hoạt tính enzyme.
• Gắn/giải phóng $\mathrm{Cu}^{+}$ liên quan quá trình trao đổi đồng và stress kim loại.
• Giải độc cadmi/thủy ngân thông qua cô lập trong phức thiolat bền.
• Giảm stress oxi hóa bằng trung hòa gốc tự do và duy trì trạng thái khử.

Điều hòa biểu hiện và điều kiện kích hoạt

Biểu hiện gene MT chịu kiểm soát bởi yếu tố phiên mã MTF‑1 (Metal‑Responsive Transcription Factor‑1) gắn vào metal response elements (MRE) trong vùng promoter. Sự hiện diện của $\mathrm{Zn}^{2+}$ nội bào hoạt hóa MTF‑1, kéo theo cảm ứng mạnh mẽ MT‑1/MT‑2; các cytokine viêm (IL‑6, TNF‑α), glucocorticoid và stress oxi hóa cũng kích hoạt biểu hiện qua mạng lưới tín hiệu giao thoa. Cơ chế phiên mã và vùng MRE được mô tả trong Frontiers in Immunology.

Mức độ MT phản ứng theo liều và thời gian với phơi nhiễm kim loại nặng; cadmi là chất cảm ứng mạnh, tiếp theo là kẽm và đồng tùy bối cảnh mô. Yếu tố biểu sinh (methyl hóa promoter), đa hình gene và trạng thái bệnh lý (viêm gan, ung thư, rối loạn chuyển hóa) điều biến biên độ đáp ứng. Dữ liệu biểu hiện mô‑đặc hiệu và đáp ứng kích thích có thể tra cứu tại The Human Protein Atlas và các tổng quan độc chất học như Biomolecules (MDPI).

Các tác nhân cảm ứng thường gặp:

• Kim loại: kẽm, đồng, cadmi, thủy ngân (dạng vô cơ/hữu cơ).
• Stress: oxy hóa, viêm hệ thống, thiếu oxy, bức xạ ion hóa.
• Tín hiệu nội tiết/miễn dịch: glucocorticoid, IL‑6, TNF‑α.

Vai trò trong sinh lý và bệnh học

Trong sinh lý bình thường, metallothionein (MT) duy trì cân bằng kẽm và đồng ở mức hằng định, đảm bảo hoạt động đúng của các enzyme và yếu tố phiên mã phụ thuộc kẽm. Sự hiện diện của MT giúp điều hòa tín hiệu nội bào qua cơ chế “trao đổi kẽm” giữa MT và các protein nhận. Mỗi phân tử MT có thể đóng vai trò như một kho dự trữ và bộ điều tiết cục bộ, giải phóng kẽm khi có tín hiệu stress hoặc hormone kích hoạt. Cơ chế này đặc biệt quan trọng trong sự tăng trưởng, phân chia tế bào và biệt hóa mô.

Trong bệnh học, MT thể hiện vai trò hai mặt. Một mặt, nó bảo vệ tế bào trước stress oxy hóa và tổn hại DNA, làm giảm nguy cơ đột biến. Mặt khác, ở một số loại ung thư, mức MT tăng bất thường có thể hỗ trợ tế bào khối u sống sót trong điều kiện thiếu oxy hoặc hóa trị, qua đó góp phần vào sự kháng thuốc. Điều này khiến MT trở thành một biomarker tiềm năng để tiên lượng và đánh giá đáp ứng điều trị trong ung thư vú, ung thư tuyến tiền liệt và ung thư phổi. Nghiên cứu tổng quan tại Journal of Hematology & Oncology đã chỉ ra mối liên hệ chặt chẽ giữa biểu hiện MT và tiến triển ung thư.

Các bệnh thoái hóa thần kinh như Alzheimer và Parkinson cũng liên quan đến biến đổi MT, đặc biệt là MT-3 trong não. MT-3 đóng vai trò điều hòa nồng độ kẽm synap, bảo vệ neuron khỏi chết theo chương trình do mất cân bằng ion kim loại. Khi MT-3 giảm, khả năng điều hòa kẽm bị rối loạn, góp phần vào quá trình thoái hóa thần kinh. Bằng chứng về điều này được nhấn mạnh trong ScienceDirect (Neuroscience).

Vai trò trong bệnh chuyển hóa

Các nghiên cứu gần đây cho thấy MT có ảnh hưởng đến bệnh lý chuyển hóa như béo phì và tiểu đường type 2. Mức MT trong mô mỡ thay đổi rõ rệt ở bệnh nhân béo phì, cho thấy MT tham gia vào điều hòa tín hiệu insulin và stress oxy hóa ở mô ngoại biên. MT có thể đóng vai trò bảo vệ chống lại sự đề kháng insulin thông qua việc giảm gốc tự do gây tổn thương receptor insulin.

Một công bố năm 2025 trên Nature: International Journal of Obesity đã xác định sự thay đổi biểu hiện MT liên quan đến đáp ứng viêm mạn tính ở mô mỡ, gợi ý rằng MT có thể được phát triển như một biomarker mới cho hội chứng chuyển hóa. Điều này mở ra hướng nghiên cứu ứng dụng MT trong chẩn đoán sớm, dự báo biến chứng tiểu đường và phát triển liệu pháp nhắm đích.

Ứng dụng nghiên cứu và y học

MT được quan tâm trong nhiều lĩnh vực nghiên cứu y học nhờ khả năng điều hòa kim loại và chống stress oxy hóa. Ở mức nghiên cứu cơ bản, MT được sử dụng làm chỉ thị sinh học (biomarker) trong các nghiên cứu phơi nhiễm kim loại nặng, cho phép đánh giá mức độ và tác động sinh học của cadmi, thủy ngân hoặc chì trong cơ thể. Các xét nghiệm định lượng MT ở mô gan và máu được áp dụng để theo dõi bệnh nhân sống trong môi trường ô nhiễm kim loại nặng.

Trong ung thư học, MT vừa được coi là yếu tố dự báo đáp ứng điều trị vừa là mục tiêu tiềm năng cho các liệu pháp mới. Ví dụ, ức chế biểu hiện MT trong tế bào ung thư có thể làm tăng hiệu quả hóa trị bạch kim, do giảm khả năng gắn kết ion kim loại và bảo vệ DNA. Ở chiều ngược lại, tăng cường MT ở mô bình thường có thể giảm độc tính ngoài mục tiêu của thuốc hóa trị. Các ứng dụng này được tổng hợp trong BMC Journal of Hematology & Oncology.

Ngoài ung thư, MT còn được nghiên cứu trong lĩnh vực thần kinh học. Một số chiến lược điều trị thử nghiệm nhằm tăng cường MT-3 trong não để bảo vệ neuron ở bệnh Alzheimer. Ở bệnh viêm mạn tính và bệnh tự miễn, điều chỉnh mức MT cũng được coi là hướng tiềm năng, vì MT có thể điều biến hoạt động miễn dịch thông qua điều hòa ion kẽm – yếu tố quan trọng trong tín hiệu miễn dịch. Tài liệu tổng quan từ Frontiers in Immunology đã cung cấp cái nhìn chi tiết về vai trò của MT trong viêm và miễn dịch.

Tài liệu tham khảo

1. PMC, “Metallothionein: A Comprehensive Review of Its Structure, Regulation, and Function”, 2024. Link
2. ScienceDirect, “Metallothionein - an overview” (Neuroscience). Link
3. BMC Journal of Hematology & Oncology, “The roles of metallothioneins in carcinogenesis”, 2018. Link
4. Nature (International Journal of Obesity), “New insights into the role of metallothioneins in obesity and diabetes”, 2025. Link
5. MDPI (Biomolecules), “Metallothionein and Cadmium Toxicology—Historical and Current Perspectives”, 2022. Link
6. Frontiers in Immunology, “Metallothionein 1: A New Spotlight on Inflammatory Diseases”, 2021. Link