Isoniazid là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa và phân loại

Isoniazid (INH) là một thuốc kháng sinh tổng hợp, thuộc nhóm hydrazid của axit isonicotinic, chuyên biệt trong điều trị và phòng ngừa bệnh lao. Đây là một trong những thuốc chống lao đầu tiên được phát triển, vẫn giữ vai trò thiết yếu trong phác đồ điều trị chuẩn do Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và nhiều cơ quan y tế quốc gia khuyến cáo.

Isoniazid có hiệu lực cao đối với vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis, tác nhân gây lao ở người, và một số chủng khác như M. bovis. Thuốc được phân loại là thuốc diệt khuẩn (bactericidal) đối với vi khuẩn đang phân chia tích cực, và có thể có tác dụng kìm khuẩn đối với dạng vi khuẩn nghỉ. Tên hóa học là isonicotinic acid hydrazide, công thức phân tử $C_6H_7N_3O$, khối lượng phân tử 137.14 g/mol.

Isoniazid thường có mặt dưới dạng đơn trị trong điều trị lao tiềm ẩn, hoặc phối hợp cùng các thuốc khác trong điều trị lao hoạt động. Trên thị trường, thuốc có dạng viên nén, dung dịch uống và dung dịch tiêm tĩnh mạch, với các biệt dược phổ biến như Nydrazid®, Laniazid®, hoặc dạng phối hợp như Rifinah®.

Cơ chế tác dụng

Isoniazid là tiền chất (prodrug), cần được kích hoạt bởi enzym catalase-peroxidase KatG của vi khuẩn lao. Sau khi chuyển hóa, isoniazid tạo thành một phức hợp với NAD+ hoặc NADP+, ức chế enzym enoyl-acyl carrier protein reductase (InhA) – mắt xích quan trọng trong quá trình tổng hợp axit mycolic, thành phần đặc hiệu cấu trúc thành tế bào Mycobacterium.

Quá trình này dẫn đến ngưng trệ tổng hợp axit mycolic, phá hủy màng tế bào vi khuẩn và gây chết tế bào. Do axit mycolic không hiện diện ở các vi khuẩn khác, cơ chế tác động của isoniazid rất chọn lọc, hạn chế ảnh hưởng đến hệ vi sinh vật bình thường.

Tổng hợp cơ chế trong bảng sau:

Thành phần	Vai trò
KatG	Kích hoạt isoniazid thành dạng có hoạt tính
NAD+/NADP+	Tạo phức hợp ức chế enzym InhA
InhA	Enzym đích bị ức chế, ngừng tổng hợp axit mycolic

Dược động học

Isoniazid có sinh khả dụng đường uống cao, thường >90%. Sau khi uống, thuốc hấp thu nhanh qua ống tiêu hóa, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 1–2 giờ. Phân bố rộng khắp cơ thể, bao gồm cả dịch não tủy, dịch màng phổi và dịch ổ bụng, rất phù hợp cho điều trị các thể lao ngoài phổi.

Thuốc chủ yếu được chuyển hóa tại gan nhờ enzym N-acetyltransferase (NAT2) thông qua phản ứng acetyl hóa. Tốc độ acetyl hóa thay đổi giữa các cá thể do di truyền, hình thành hai kiểu hình chuyển hóa:

• Người acetyl hóa nhanh: thời gian bán thải 1–2 giờ
• Người acetyl hóa chậm: thời gian bán thải 3–5 giờ

Kiểu hình này ảnh hưởng đến hiệu quả và độc tính của isoniazid, đặc biệt liên quan đến nguy cơ viêm gan hoặc viêm dây thần kinh.

Sơ lược các thông số dược động học chính:

Thông số	Giá trị
Sinh khả dụng	>90%
Thời gian đạt Cmax	1–2 giờ
Phân bố	Rộng, qua hàng rào máu não
Thải trừ	Chủ yếu qua thận, dưới dạng chuyển hóa

Chỉ định và ứng dụng lâm sàng

Isoniazid được sử dụng trong cả hai bối cảnh: điều trị bệnh lao hoạt động và điều trị lao tiềm ẩn (latent TB infection). Trong điều trị lao hoạt động, isoniazid luôn là một phần trong phác đồ phối hợp 4 thuốc tiêu chuẩn: isoniazid (INH), rifampicin (RIF), pyrazinamide (PZA) và ethambutol (EMB), được sử dụng trong giai đoạn tấn công và củng cố.

Trong điều trị lao tiềm ẩn, isoniazid có thể được dùng đơn độc kéo dài từ 6 đến 9 tháng, hoặc phối hợp với rifapentine trong liệu trình ngắn 3 tháng (INH-RPT). Đây là biện pháp phòng ngừa hiệu quả giúp ngăn chặn vi khuẩn chuyển từ trạng thái tiềm ẩn sang hoạt động, đặc biệt quan trọng với các nhóm nguy cơ cao như người nhiễm HIV, người tiếp xúc gần với ca lao, và trẻ em dưới 5 tuổi.

Phác đồ lâm sàng tiêu biểu:

Tình huống	Phác đồ	Thời gian
Lao hoạt động	INH + RIF + PZA + EMB	2 tháng, sau đó INH + RIF thêm 4 tháng
Lao tiềm ẩn	INH đơn trị liệu	6–9 tháng
Lao tiềm ẩn (thay thế)	INH + Rifapentine (1 lần/tuần)	3 tháng

Liều dùng và cách dùng

Liều lượng isoniazid cần được điều chỉnh tùy theo mục đích điều trị, tuổi, cân nặng và tình trạng chức năng gan của người bệnh. Với người lớn, liều thông thường trong điều trị lao hoạt động là 5 mg/kg/ngày, dùng đường uống, tối đa 300 mg/ngày. Trong điều trị lao tiềm ẩn, liều thường vẫn là 300 mg/ngày, kéo dài trong 6 hoặc 9 tháng.

Đối với trẻ em, liều khuyến cáo là 10–15 mg/kg/ngày, tối đa 300 mg/ngày. Khi sử dụng liều cao cách nhật (intermittent dosing), chẳng hạn 2–3 lần mỗi tuần, liều đơn có thể được tăng lên theo chỉ định của bác sĩ. Isoniazid nên dùng lúc đói để tăng hấp thu, tuy nhiên nếu gây kích ứng dạ dày có thể dùng sau ăn.

Pyridoxin (vitamin B6) nên được bổ sung ở liều 10–50 mg/ngày trong quá trình điều trị với isoniazid để phòng viêm dây thần kinh ngoại biên, đặc biệt ở các đối tượng nguy cơ cao như người suy dinh dưỡng, nghiện rượu, phụ nữ mang thai, người cao tuổi, người mắc tiểu đường hoặc HIV. Việc bổ sung này không ảnh hưởng đến hiệu lực kháng lao của thuốc.

Tác dụng phụ và độc tính

Tác dụng phụ thường gặp nhất của isoniazid là độc tính trên gan. Tăng men gan (ALT, AST) xảy ra ở khoảng 10–20% bệnh nhân và thường hồi phục khi ngừng thuốc. Tuy nhiên, viêm gan cấp tính có thể xảy ra, đặc biệt ở người trên 35 tuổi, người nghiện rượu, hoặc người dùng đồng thời rifampicin, pyrazinamide.

Viêm dây thần kinh ngoại biên là biến chứng đáng lưu ý, gây tê bì, dị cảm ở tay chân, thường liên quan đến thiếu hụt pyridoxin. Các biểu hiện khác bao gồm:

• Phát ban, ngứa, mề đay
• Hội chứng lupus do thuốc
• Rối loạn hành vi, ảo giác ở liều cao

Bảng phân loại độc tính thường gặp:

Loại độc tính	Tỷ lệ gặp	Biện pháp
Viêm gan	1–2%	Theo dõi men gan, ngừng thuốc nếu ALT >5 lần giới hạn
Viêm dây thần kinh	5–10%	Bổ sung vitamin B6
Phản ứng dị ứng	<1%	Ngưng thuốc nếu nặng, điều trị triệu chứng

Tương tác thuốc

Isoniazid có khả năng ức chế enzym cytochrome P450 (CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4) tại gan, làm tăng nồng độ huyết tương của nhiều thuốc khác, từ đó làm tăng nguy cơ ngộ độc hoặc tác dụng phụ. Những tương tác đáng lưu ý:

• Phenytoin: tăng nguy cơ ngộ độc thần kinh
• Carbamazepine: tăng nồng độ và độc tính gan
• Theophylline: tăng tác dụng phụ tim mạch
• Rifampicin: tương tác hai chiều, tăng nguy cơ viêm gan

Do đó, cần giám sát chặt chẽ nồng độ huyết tương của các thuốc dùng đồng thời, đặc biệt là thuốc động kinh, kháng retrovirus (ARV), thuốc chống đông (warfarin) hoặc thuốc gây mê. Ngoài ra, rượu bia làm tăng độc tính gan của isoniazid và nên được tránh hoàn toàn trong quá trình điều trị.

Kháng thuốc và đề kháng vi sinh

Vi khuẩn lao có thể phát triển đề kháng với isoniazid do đột biến gen katG (giảm khả năng kích hoạt thuốc) hoặc inhA (làm tăng biểu hiện enzym đích). Isoniazid kháng đơn độc là dạng đề kháng phổ biến nhất trong các chủng lao kháng thuốc hiện nay.

Kháng isoniazid làm giảm hiệu quả của phác đồ tiêu chuẩn và thường đi kèm với kháng rifampicin, hình thành lao kháng đa thuốc (MDR-TB). Phát hiện kháng thuốc thường sử dụng phương pháp:

• Nuôi cấy và kiểm tra nồng độ ức chế tối thiểu (MIC)
• Genotypic DST: PCR hoặc giải trình tự gen phát hiện đột biến

Tham khảo thêm tại CDC – Drug-Resistant Tuberculosis.

Việc phòng ngừa kháng thuốc bao gồm đảm bảo tuân thủ điều trị, không dùng isoniazid đơn độc khi điều trị lao hoạt động, và sử dụng liệu trình đủ thời gian được khuyến cáo.

Vai trò trong phòng ngừa và y tế công cộng

Isoniazid là trụ cột trong chiến lược phòng chống lao toàn cầu, đặc biệt trong điều trị lao tiềm ẩn (latent TB infection – LTBI). WHO khuyến cáo triển khai liệu pháp điều trị dự phòng bằng isoniazid (IPT) ở các đối tượng nguy cơ cao nhằm giảm khả năng chuyển từ trạng thái mang vi khuẩn tiềm ẩn sang bệnh lao hoạt động.

Các nhóm đối tượng nên được ưu tiên điều trị dự phòng bằng isoniazid bao gồm:

• Người nhiễm HIV, đặc biệt ở vùng lưu hành lao cao
• Trẻ em <5 tuổi sống cùng người bệnh lao
• Nhân viên y tế tiếp xúc thường xuyên với người bệnh

Liệu trình phổ biến: isoniazid 300 mg/ngày trong 6 hoặc 9 tháng, có thể thay thế bằng phác đồ phối hợp INH + rifapentine tuần 1 lần trong 3 tháng (3HP). Chương trình điều trị dự phòng bằng isoniazid là một trong những thành tố then chốt trong chiến lược End TB Strategy của WHO, với mục tiêu loại bỏ bệnh lao như một vấn đề y tế công cộng toàn cầu trước năm 2035.