Hnrnpk là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa và tổng quan về HNRNPK

Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K (HNRNPK, hoặc hnRNP K) là một protein gắn RNA/DNA có vai trò đa năng trong tế bào nhân chuẩn. Protein này thuộc nhóm hnRNP, tham gia vào các quá trình xử lý mRNA nhân (pre‑mRNA), điều hòa phiên mã và dịch mã, cũng như chuyển mRNA đã xử lý ra ngoài tế bào hoặc giữa các ngăn (nucleus ↔ cytoplasm). (ncbi.nlm.nih.gov)

HNRNPK có khả năng gắn vào các trình tự giàu poly(C) trên RNA hoặc DNA, đồng thời được xem như một “nền tảng kết nối” (docking platform) giữa các phân tử như RNA, DNA, protein phiên mã, protein tín hiệu. Nó có mặt trong nhiều quá trình sinh học như chuyển đổi tín hiệu tế bào, kiểm soát chu kỳ tế bào, phân hóa tế bào và đáp ứng stress gen. (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

HNRNPK biểu hiện rộng rãi trong các mô của cơ thể, chủ yếu trong nhân tế bào nhưng cũng có thể di chuyển ra ngoài tế bào chất tùy điều kiện sinh học. Sự thay đổi biểu hiện hoặc chức năng của HNRNPK liên quan đến các bệnh như ung thư, hội chứng di truyền và rối loạn phát triển. (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

Cấu trúc phân tử và đặc điểm bảo tồn tiến hóa

Protein HNRNPK có kích thước khoảng 65 kDa, gồm ba miền KH (KH1, KH2, KH3) – mỗi miền KH là miền gắn nucleic acid, đặc biệt gắn RNA hoặc DNA. Ngoài ra HNRNPK có các vùng tín hiệu nhân (NLS – nuclear localization signal), vùng KNS (nuclear shuttling) để di chuyển giữa nhân và bào tương, và vùng tương tác protein khó định hình (intrinsically disordered region – ví dụ vùng KI giữa KH2 và KH3) để tương tác linh hoạt với nhiều đối tác. (atlasgeneticsoncology.org)

Các miền KH dài khoảng ~70 amino acid mỗi miền, cấu trúc tương đối ổn định với các motif nằm trong chuỗi xoắn α và tấm β (β‑sheet), cho phép tương tác với RNA/DNA đơn chuỗi. Miền KH3 đã được phân tích tinh vi bằng tinh thể học và NMR, cho thấy mô‑đun KH3 có cấu trúc beta‑sheet ba lớp và các α‑helix xếp chồng, giúp ổn định sự gắn. (rcsb.org)

Từ quan điểm tiến hoá, cấu trúc ba miền KH được bảo tồn qua nhiều loài nhân chuẩn, từ động vật có xương sống đến nấm men, cho thấy vai trò thiết yếu trong chức năng gắn RNA/DNA và điều hòa gene. Nhiều tổ hợp isoform khác nhau (alternative splicing) đã được phát hiện, cho phép HNRNPK có các biến thể biểu hiện hoặc chức năng khác nhau tùy mô hoặc trạng thái tế bào. (atlasgeneticsoncology.org)

Vai trò trong điều hòa phiên mã

HNRNPK có khả năng tương tác trực tiếp với promoter, enhancer và các yếu tố phiên mã để ảnh hưởng lên sự khởi đầu phiên mã (transcription initiation). Nó có thể hoạt động như co‑activator hoặc co‑repressor tùy vào ngữ cảnh tế bào, loại tế bào, hoặc tín hiệu nhận được. (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

Ví dụ trong tế bào biểu bì da, HNRNPK cần thiết để duy trì chức năng tế bào gốc/progenitor thông qua việc hỗ trợ RNA polymerase II gắn vào các gen điều hòa tăng sinh như MYC, EGFR và cyclin. Đồng thời nó giúp phân huỷ mRNA của các yếu tố thúc đẩy phân hóa (differentiation) để tránh phân hóa sớm. (nature.com)

HNRNPK cũng tác động trong đường đáp ứng tổn thương DNA bằng cách hợp tác với các yếu tố như p53 để kích hoạt các gene đích (ví dụ p21) nhằm giữ checkpoint chu kỳ tế bào, sửa chữa hoặc tạo điều kiện kiểm soát sự phân chia tế bào. Sự biến mất hay giảm chức năng HNRNPK có thể gây rối loạn câu trình phiên mã liên quan đến kiểm soát tế bào và sinh ung thư. (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

Chức năng trong dịch mã và kiểm soát sau phiên mã

HNRNPK đóng vai trò quan trọng trong điều hòa dịch mã và các quá trình sau phiên mã nhờ khả năng tương tác đặc hiệu với RNA tại vùng 5'UTR, 3'UTR hoặc intron. Thông qua các vùng KH domain, HNRNPK kiểm soát cả sự ổn định của mRNA lẫn tốc độ tuyển chọn ribosome, qua đó ảnh hưởng đến mức biểu hiện protein cuối cùng.

Các chức năng đã được xác định:

• Ổn định mRNA của các gene như p21, eIF4E, c-Myc thông qua tương tác trực tiếp với vùng 3'UTR.
• Ức chế dịch mã chọn lọc bằng cách can thiệp vào quá trình tuyển chọn ribosome ở 5' cap.
• Tham gia phối hợp với các RNA không mã hóa như lncRNA và miRNA để điều tiết quá trình xử lý mRNA hoặc dịch mã mục tiêu.

HNRNPK cũng góp phần vào alternative splicing thông qua liên kết với các yếu tố spliceosome và quyết định splice site. Việc mất cân bằng hoặc đột biến trong vùng gắn RNA của HNRNPK có thể dẫn đến sai lệch phiên mã hoặc sinh ra các isoform không bình thường trong nhiều bệnh lý, đặc biệt là ung thư.

HNRNPK và cơ chế sửa chữa DNA

Trong điều kiện tổn thương DNA do stress môi trường hoặc hóa trị liệu, HNRNPK được kích hoạt và tuyển đến các vị trí có đứt gãy DNA sợi kép (DSBs). Vai trò chính của nó là điều phối đáp ứng sao chép và phiên mã của các gen liên quan đến kiểm soát chu kỳ tế bào.

Ba cơ chế chính:

• HNRNPK tương tác với ATM/ATR để kích hoạt tín hiệu checkpoint G1/S.
• Ổn định và acetyl hóa p53, từ đó làm tăng biểu hiện các gen như p21, GADD45.
• Tham gia chọn lựa con đường sửa chữa: Non-homologous end joining (NHEJ) hoặc Homologous recombination (HR).

Một số nghiên cứu cho thấy mất HNRNPK làm tăng đột biến soma và mất ổn định nhiễm sắc thể. Điều này đặc biệt rõ trong tế bào gốc tạo máu, nơi cần duy trì DNA integrity để tránh hình thành tế bào tiền ung thư. (nature.com)

Liên quan đến sinh ung thư và vai trò trong ung thư học

HNRNPK được xếp vào nhóm "onco-regulatory" proteins vì có thể đóng vai trò vừa như chất ức chế khối u, vừa như oncogene tùy thuộc vào loại mô và môi trường tín hiệu. Ở một số ung thư như gan, đại trực tràng và phổi, HNRNPK bị tăng biểu hiện hoặc biến đổi chức năng dẫn đến tăng sinh không kiểm soát.

Bảng dưới đây cho thấy mối liên hệ giữa biểu hiện HNRNPK và một số loại ung thư:

Loại ung thư	Biểu hiện HNRNPK	Hậu quả
Ung thư đại trực tràng	Tăng	Kích hoạt c-Myc, thúc đẩy tăng sinh
Ung thư tuyến tụy	Tăng	Ổn định mRNA eIF4E, tăng dịch mã
Hội chứng Okamoto	Đột biến mất chức năng	Liên quan thiểu sản sọ mặt và chậm phát triển

Ở cấp độ cơ chế, HNRNPK điều hòa trực tiếp dịch mã các protein liên quan đến tăng sinh, sống sót tế bào và chống apoptosis. Trong nhiều mô hình chuột, việc loại bỏ HNRNPK dẫn đến giảm khả năng hình thành khối u do ngăn cản dịch mã của các yếu tố như BCL2, cyclin D1. (cell.com)

HNRNPK trong miễn dịch và đáp ứng viêm

HNRNPK điều phối các tuyến đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và thích nghi thông qua tương tác với yếu tố phiên mã như NF-κB, STAT1, IRF3. Nó điều hòa biểu hiện của gen cytokine như IL-6, TNF-α, và IFN-β thông qua kiểm soát phiên mã và ổn định mRNA.

Trong bối cảnh nhiễm virus:

• HNRNPK có thể bị chiếm dụng bởi virus như HCV hoặc HIV để tăng dịch mã RNA virus.
• Ngược lại, ở một số virus khác như VSV hoặc Influenza, HNRNPK lại có vai trò kháng virus.
• Nó ảnh hưởng đến đáp ứng interferon I và tuyển chọn các mRNA cảm ứng kháng virus.

Đặc biệt, biểu hiện bất thường của HNRNPK đã được phát hiện trong các bệnh viêm tự miễn như lupus ban đỏ hệ thống và viêm khớp dạng thấp. Do vậy, nó cũng được đề xuất như một chỉ dấu tiềm năng trong chẩn đoán viêm hệ thống. (frontiersin.org)

Ứng dụng và tiềm năng điều trị

HNRNPK là mục tiêu điều trị tiềm năng trong nhiều bệnh ung thư và rối loạn miễn dịch. Việc nhắm vào HNRNPK có thể thực hiện qua nhiều cơ chế khác nhau:

• Sử dụng RNAi hoặc CRISPR để giảm biểu hiện HNRNPK trong tế bào ung thư.
• Thiết kế thuốc nhỏ phân tử nhắm vào vùng KH domain để ngăn tương tác RNA.
• Kết hợp chất ức chế HNRNPK với thuốc hóa trị cổ điển nhằm tăng hiệu quả.

Một hướng khác là khai thác HNRNPK như chỉ dấu chẩn đoán (biomarker) hoặc tiên lượng bệnh. Ở một số bệnh nhân ung thư ruột, mức HNRNPK huyết thanh tương quan với khả năng đáp ứng điều trị và tỉ lệ sống sót.

Dù chưa có thuốc nào nhắm trực tiếp HNRNPK được phê duyệt, các thử nghiệm tiền lâm sàng đang cho kết quả khả quan ở cả mô hình in vitro và in vivo. (cell.com)

Tài liệu tham khảo

1. NCBI Gene: HNRNPK
2. Moumen et al. (2014). "HNRNPK coordinates p53-dependent gene transcription." Nature Communications.
3. Gallardo et al. (2020). "HNRNPK: Oncogenic or Tumor Suppressor?" Trends in Cancer.
4. Li et al. (2021). "HNRNPK in Immunity and Viral Infection." Frontiers in Immunology.
5. Mili et al. (2018). "Post-transcriptional control by RNA-binding proteins." NCBI PMC.