Heparin là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa và bản chất hóa học của Heparin

Heparin là một polysaccharide tự nhiên thuộc nhóm glycosaminoglycan, được tổng hợp bởi tế bào mast và tế bào nội mô. Cấu trúc phân tử của heparin bao gồm các đơn vị disaccharide lặp lại, chủ yếu là axit iduronic (IdoA) hoặc glucuronic acid (GlcA) liên kết với glucosamine (GlcN), với mức độ sulfat hóa cao. Chính nhóm sulfat (-SO₃⁻) và nhóm carboxyl (-COO⁻) tạo nên đặc tính acid mạnh và điện tích âm cao của heparin.

Heparin có khối lượng phân tử biến thiên lớn do sự không đồng nhất về chiều dài chuỗi và mức độ sulfat hóa. Các chuỗi polysaccharide này không phải là sản phẩm đồng nhất về mặt cấu trúc hóa học, do đó khó xác định một công thức phân tử chính xác. Một công thức đại diện cho chuỗi heparin có thể viết như sau: $\text{[-GlcNS(6S)-IdoA(2S)-]}_n$ trong đó GlcNS(6S) là glucosamine N-sulfat hóa có nhóm sulfat ở vị trí 6, và IdoA(2S) là axit iduronic có nhóm sulfat ở vị trí 2.

Nhờ đặc tính phân tử này, heparin có khả năng liên kết mạnh với nhiều protein mang điện tích dương, đặc biệt là antithrombin III (ATIII), từ đó thể hiện hoạt tính chống đông máu mạnh mẽ trong huyết tương. Đây là một trong những phân tử sinh học đầu tiên được sử dụng như thuốc chống đông máu trong y học lâm sàng.

Cơ chế tác dụng chống đông của Heparin

Heparin không trực tiếp ức chế các enzyme đông máu mà hoạt động thông qua việc tăng cường hoạt tính của antithrombin III – một chất ức chế tự nhiên của hệ thống đông máu. Khi heparin gắn vào ATIII, cấu hình của ATIII thay đổi, tăng khả năng liên kết và bất hoạt thrombin (yếu tố IIa) và yếu tố Xa – hai enzyme chủ chốt trong quá trình chuyển fibrinogen thành fibrin.

Hiệu quả ức chế phụ thuộc vào chiều dài chuỗi heparin:

• Heparin không phân đoạn (UFH): có đủ chiều dài để ức chế cả Xa và IIa hiệu quả.
• Heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH): chủ yếu ức chế yếu tố Xa, hiệu quả trên thrombin thấp hơn.

Quá trình ức chế có thể được tóm tắt như sau:

Thành phần	Cơ chế tác động	Enzyme bị ức chế
UFH	Tăng hoạt hóa ATIII, tạo phức với Xa và IIa	Xa, IIa (thrombin)
LMWH	Ưa thích ức chế Xa hơn IIa	Xa >> IIa
Fondaparinux	Pentasaccharide tổng hợp chỉ ức chế Xa	Xa

Phân loại Heparin

Heparin trên thị trường hiện nay được chia thành ba loại chính dựa trên khối lượng phân tử trung bình và tính chất dược động học:

1. UFH (Unfractionated Heparin): gồm hỗn hợp chuỗi polysaccharide có khối lượng 5.000–30.000 Da. Có thể dùng đường tĩnh mạch và cần theo dõi aPTT.
2. LMWH (Low Molecular Weight Heparin): chuỗi ngắn hơn (3.000–6.000 Da), có sinh khả dụng cao hơn, thời gian bán thải dài hơn, dùng chủ yếu đường dưới da.
3. Fondaparinux: pentasaccharide tổng hợp, chọn lọc yếu tố Xa, không tác động đến thrombin.

Mỗi loại heparin có đặc điểm riêng về cơ chế tác dụng, cách dùng, hiệu quả và độ an toàn. Bảng dưới đây so sánh nhanh:

Loại heparin	Khối lượng phân tử	Cơ chế chính	Ưu điểm	Nhược điểm
UFH	5.000–30.000 Da	Ức chế Xa và IIa	Tác dụng nhanh, có thuốc giải độc	Cần theo dõi aPTT, biến thiên liều
LMWH	3.000–6.000 Da	Ưu tiên ức chế Xa	Tiêm dưới da, ít theo dõi	Giải độc khó hơn, chi phí cao hơn
Fondaparinux	~1.728 Da	Chọn lọc Xa	Dược động học ổn định	Không giải độc bằng protamine

Chỉ định lâm sàng của Heparin

Heparin là thuốc chống đông nền tảng trong nhiều tình huống lâm sàng, bao gồm cả điều trị và dự phòng huyết khối. UFH thường được dùng trong các trường hợp cần hiệu quả nhanh và có thể đảo ngược, trong khi LMWH thích hợp cho điều trị ngoại trú hoặc duy trì dài hạn.

Các chỉ định phổ biến:

• Điều trị và phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE)
• Hội chứng vành cấp không ST chênh lên (NSTEMI)
• Ngăn ngừa huyết khối trong phẫu thuật, chạy thận nhân tạo, đặt catheter tĩnh mạch trung tâm
• Hỗ trợ chống đông trong can thiệp tim mạch hoặc đặt stent mạch vành

Heparin cũng có vai trò quan trọng trong bệnh nhân có nguy cơ huyết khối cao như người nằm viện kéo dài, bệnh nhân ung thư, hoặc bệnh nhân COVID-19 nặng. Tài liệu lâm sàng cập nhật từ Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ đã đưa ra khuyến cáo sử dụng heparin trong nhiều tình huống đặc biệt.

Đường dùng và liều lượng

Heparin không được hấp thu qua đường tiêu hóa do trọng lượng phân tử lớn và tính chất ion hóa mạnh, vì vậy chỉ được sử dụng bằng đường tiêm. Các đường dùng phổ biến bao gồm tiêm tĩnh mạch (IV) và tiêm dưới da (SC), tùy thuộc vào loại heparin và mục đích điều trị.

Phân biệt đường dùng giữa các loại:

• UFH: có thể tiêm bolus tĩnh mạch ban đầu, sau đó truyền liên tục hoặc tiêm dưới da mỗi 8–12 giờ. Tác dụng khởi phát nhanh nhưng thời gian bán thải ngắn (1–2 giờ).
• LMWH: tiêm dưới da mỗi 12–24 giờ, thời gian bán thải dài (4–6 giờ), không cần truyền liên tục.

Theo dõi hiệu quả điều trị:

• UFH: theo dõi bằng aPTT (activated Partial Thromboplastin Time), mục tiêu thường là 1.5–2.5 lần giá trị bình thường.
• LMWH: theo dõi bằng anti-Xa khi cần, nhất là ở bệnh nhân suy thận, béo phì hoặc phụ nữ mang thai.

Tác dụng phụ và biến chứng

Tác dụng phụ phổ biến nhất của heparin là chảy máu. Mức độ có thể từ nhẹ (bầm tím, chảy máu mũi) đến nghiêm trọng (xuất huyết nội sọ, tiêu hóa). Nguy cơ này tăng lên khi phối hợp với thuốc chống kết tập tiểu cầu, rối loạn đông máu sẵn có hoặc sử dụng liều cao.

Một biến chứng đáng chú ý là giảm tiểu cầu do heparin (HIT – Heparin-Induced Thrombocytopenia), xảy ra ở khoảng 1–5% bệnh nhân dùng UFH, ít gặp hơn ở LMWH. HIT được chia thành hai dạng:

• HIT type 1: không miễn dịch, nhẹ và thoáng qua, thường không cần can thiệp.
• HIT type 2: miễn dịch qua trung gian IgG, nghiêm trọng, tăng nguy cơ huyết khối nghịch lý, cần ngừng ngay heparin và thay thế bằng thuốc chống đông khác như argatroban hoặc fondaparinux.

Các biến chứng khác:

• Loãng xương nếu dùng UFH kéo dài trên 3 tháng
• Tăng kali máu do ức chế aldosteron
• Phản ứng dị ứng (hiếm gặp)

Trong trường hợp quá liều hoặc chảy máu nghiêm trọng do UFH, có thể sử dụng protamine sulfate để trung hòa tác dụng với liều 1 mg protamine cho mỗi 100 đơn vị heparin còn hoạt tính. Đối với LMWH, protamine chỉ trung hòa một phần (~60% tác dụng).

So sánh Heparin với thuốc chống đông khác

Ngoài heparin, có nhiều thuốc chống đông khác được sử dụng trong lâm sàng, như warfarin và các thuốc chống đông đường uống tác động trực tiếp (DOACs). Việc lựa chọn thuốc phụ thuộc vào chỉ định, tình trạng bệnh lý, khả năng theo dõi và nguy cơ chảy máu.

So sánh các nhóm thuốc:

Thuốc	Cơ chế	Đường dùng	Theo dõi	Thuốc giải độc
Heparin (UFH)	Hoạt hóa ATIII → ức chế IIa, Xa	IV, SC	aPTT	Protamine sulfate
LMWH	Ưu tiên ức chế Xa	SC	Anti-Xa (nếu cần)	Một phần bởi protamine
Warfarin	Ức chế tổng hợp yếu tố II, VII, IX, X (vitamin K phụ thuộc)	Uống	INR	Vitamin K
DOACs (rivaroxaban, apixaban)	Ức chế trực tiếp Xa hoặc IIa	Uống	Không cần thường quy	Andexanet alfa, idarucizumab (tùy thuốc)

Chống chỉ định và thận trọng

Các chống chỉ định tuyệt đối của heparin bao gồm:

• Chảy máu nội sọ hoặc tiêu hóa đang hoạt động
• Tiền sử HIT type 2
• Phẫu thuật não, mắt hoặc cột sống gần đây
• Dị ứng nặng với heparin

Thận trọng khi dùng heparin ở:

• Bệnh nhân suy thận (đặc biệt với LMWH do thải trừ qua thận)
• Bệnh nhân cao tuổi, nhẹ cân hoặc béo phì
• Người có nguy cơ chảy máu cao
• Phụ nữ mang thai: heparin không qua nhau thai nên được ưu tiên hơn warfarin

Phát triển và sản xuất Heparin

Heparin lần đầu tiên được phân lập từ gan chó năm 1916, và được ứng dụng lâm sàng từ năm 1935. Ngày nay, nguồn sản xuất heparin chủ yếu là từ niêm mạc ruột non của heo hoặc bò do hiệu suất cao và tính ổn định. Tuy nhiên, quy trình tinh chế cần kiểm soát chặt chẽ để tránh lẫn tạp chất.

Năm 2008, một đợt nhiễm bẩn heparin tại Trung Quốc gây ra hàng loạt ca sốc phản vệ và tử vong, dẫn đến việc tăng cường giám sát quốc tế. Các cơ quan như FDA và EMA đã thiết lập tiêu chuẩn chặt chẽ để đảm bảo độ tinh khiết, độ chuẩn hóa và nguồn gốc an toàn của heparin.

Hướng nghiên cứu và ứng dụng tương lai

Ngoài tác dụng chống đông, heparin còn được nghiên cứu về nhiều tiềm năng điều trị khác nhờ tương tác đa dạng với protein và mô đích. Một số hướng nghiên cứu đáng chú ý:

• Heparin như chất kháng virus: ức chế sự xâm nhập của SARS-CoV-2 vào tế bào thông qua tương tác với protein gai (spike).
• Ức chế tăng sinh tế bào ung thư và ngăn ngừa di căn trong một số mô hình nghiên cứu tiền lâm sàng.
• Ứng dụng trong viêm cấp và mãn tính: nhờ vào khả năng điều hòa cytokine và giảm tương tác tế bào miễn dịch.

Ngoài ra, các dạng heparin tái tổ hợp và các chất tương tự có thiết kế phân tử chính xác hơn đang được phát triển nhằm nâng cao tính chọn lọc, giảm biến chứng, cải thiện dược động học và cho phép sử dụng qua đường uống hoặc hít.

Tài liệu tham khảo

1. Hirsh J, et al. "Heparin: mechanism of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety." Chest. 2001;119(1 Suppl):64S–94S.
2. FDA. "Heparin Information." fda.gov
3. National Institutes of Health. "Heparin." ncbi.nlm.nih.gov
4. EMA. "Referral procedure for Heparin." ema.europa.eu
5. American Society of Hematology. "Guidelines on the Use of Anticoagulants." hematology.org