FGF23 là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

FGF23 là hormone peptide do tế bào xương tiết ra, điều hòa cân bằng phosphate và chuyển hóa vitamin D thông qua tương tác với thụ thể FGFR và Klotho. Nó giữ vai trò trung tâm trong cơ chế nội tiết thận-xương, ảnh hưởng đến tái hấp thu phosphate và nồng độ calcitriol, liên quan nhiều bệnh lý chuyển hóa và tim mạch.

Định nghĩa và cấu trúc phân tử của FGF23

FGF23 (Fibroblast Growth Factor 23) là một hormone peptide thuộc họ yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi, đặc trưng bởi chức năng nội tiết và tác động điều hòa phosphate huyết thanh và chuyển hóa vitamin D. FGF23 được mã hóa bởi gen FGF23 nằm trên nhiễm sắc thể 12 ở người.

FGF23 là glycoprotein gồm 251 acid amin với trọng lượng phân tử khoảng 32 kDa. Cấu trúc bao gồm một vùng FGF đặc trưng ở đầu N và một đuôi C-terminal không đồng nhất. Để hoạt động hiệu quả, FGF23 cần kết hợp với thụ thể FGF (FGFR) và đồng thụ thể Klotho.

Cơ chế hoạt động sinh học

FGF23 được tiết ra từ tế bào cốt bào và tác động chủ yếu lên ống lượn gần của nephron trong thận. Tại đây, FGF23 liên kết với thụ thể FGFR1 (hoặc FGFR3, FGFR4) với sự hỗ trợ của Klotho như một đồng thụ thể cần thiết, kích hoạt tín hiệu nội bào.

Hệ quả sinh học chính của FGF23 là ức chế tái hấp thu phosphate bằng cách giảm biểu hiện của các transporter NaPi-IIa và NaPi-IIc trên bề mặt tế bào biểu mô ống thận. Đồng thời, nó ức chế enzyme 1α-hydroxylase, dẫn đến giảm tổng hợp 1,25(OH)2D1,25(OH)_2D và từ đó làm giảm hấp thu phosphate tại ruột.

Biểu hiện và điều hòa gen FGF23

Biểu hiện gen FGF23 chịu ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố điều hòa. Tăng phosphate huyết thanh kích thích phiên mã gen FGF23 nhằm phục hồi nồng độ phosphate về ngưỡng cân bằng.

Hormone vitamin D hoạt tính 1,25(OH)2D1,25(OH)_2D cũng kích hoạt biểu hiện FGF23 thông qua cơ chế phản hồi âm, hạn chế sự tích tụ quá mức của calcitriol trong tuần hoàn. Các cytokine viêm (TNF-α, IL-1β), hoạt hóa PTH (parathyroid hormone) và stress oxy hóa đều là yếu tố làm tăng biểu hiện FGF23.

Vai trò trong cân bằng phosphate và chuyển hóa vitamin D

FGF23 giữ vai trò trung tâm trong hệ thống nội tiết điều phối cân bằng phosphate, cùng với PTH và calcitriol. Khi nồng độ phosphate huyết thanh tăng, FGF23 được tiết ra nhằm làm giảm tái hấp thu phosphate tại thận và giảm hấp thu tại ruột gián tiếp qua ức chế calcitriol.

Sự hiện diện của FGF23 duy trì nồng độ phosphate ở mức hằng định. Sự rối loạn trong trục FGF23–Klotho–FGFR sẽ dẫn đến các rối loạn khoáng hóa xương như tăng phosphate máu, vôi hóa mô mềm hoặc ngược lại là hạ phosphate máu và còi xương.

FGF23 và bệnh lý cường FGF23 (Hypophosphatemic rickets)

Cường FGF23 là nguyên nhân sinh lý học của nhiều bệnh lý rối loạn phosphate máu, điển hình nhất là bệnh còi xương hạ phosphate do di truyền liên kết nhiễm sắc thể X (XLH). Trong bệnh này, đột biến gen PHEX ở tế bào xương dẫn đến mất chức năng ức chế biểu hiện FGF23, khiến nồng độ hormone này tăng cao kéo dài.

Hậu quả của việc tăng FGF23 là giảm tái hấp thu phosphate tại ống thận và giảm tổng hợp 1,25(OH)2D1,25(OH)_2D. Kết quả là sự khoáng hóa xương trở nên khiếm khuyết, biểu hiện lâm sàng bằng còi xương, đau xương, giảm tăng trưởng ở trẻ và loãng xương ở người lớn.

Burosumab – một kháng thể đơn dòng chống FGF23 – hiện là liệu pháp đặc hiệu đầu tiên được FDA chấp thuận điều trị XLH, giúp cải thiện nồng độ phosphate huyết thanh, tăng chiều cao và chất lượng sống cho bệnh nhân.

Mối liên hệ giữa FGF23 và bệnh thận mạn tính (CKD)

Trong bệnh thận mạn, FGF23 đóng vai trò kép – vừa là chất chỉ điểm sinh học (biomarker), vừa là yếu tố gây bệnh (pathogenic factor). Nồng độ FGF23 bắt đầu tăng từ giai đoạn rất sớm của CKD như một cơ chế bù trừ để duy trì phosphate máu bình thường khi chức năng thận suy giảm.

Tuy nhiên, FGF23 tăng kéo dài lại có nhiều hệ quả bất lợi: nó góp phần gây giảm tổng hợp calcitriol, dẫn đến cường cận giáp thứ phát, đồng thời có mối liên hệ với phì đại thất trái và tăng nguy cơ tử vong do tim mạch ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo.

Các nghiên cứu quan sát như CRIC và Chronic Renal Insufficiency Cohort cho thấy FGF23 là một trong những chất dự báo độc lập mạnh nhất của biến chứng tim mạch ở bệnh nhân CKD.

Ảnh hưởng của FGF23 đến hệ tim mạch

FGF23 có thể tác động trực tiếp lên tế bào cơ tim thông qua thụ thể FGFR4 mà không cần Klotho, dẫn đến kích hoạt tín hiệu PLCγ/calcineurin/NFAT và gây phì đại cơ tim. Cơ chế này giải thích mối liên hệ giữa FGF23 và phì đại thất trái trên lâm sàng.

Hơn nữa, tăng FGF23 còn liên quan đến xơ hóa cơ tim, mất chức năng tâm trương và tăng phản ứng viêm toàn thân. Các yếu tố này làm trầm trọng thêm nguy cơ tử vong do tim mạch ở bệnh nhân thận mạn và làm FGF23 trở thành mục tiêu nghiên cứu điều trị mới.

Tiềm năng điều trị và ứng dụng lâm sàng

FGF23 hiện là mục tiêu điều trị trong các bệnh lý còi xương hạ phosphate và có thể mở rộng sang CKD nếu kiểm soát an toàn. Các chiến lược điều trị bao gồm: kháng thể chống FGF23 (như burosumab), giảm biểu hiện gen FGF23, ức chế FGFR hoặc can thiệp lên trục Klotho-FGFR.

Xét nghiệm FGF23 huyết thanh (ELISA-based) đã được thương mại hóa, giúp đánh giá trạng thái phosphate và dự báo nguy cơ tim mạch trong CKD. Các nghiên cứu đang mở rộng sang vai trò của FGF23 trong loãng xương, hội chứng chuyển hóa và tăng huyết áp.

Tài liệu tham khảo

  1. Shimada, T., et al. (2001). “FGF-23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis.” J Bone Miner Res.
  2. Faul, C., et al. (2011). “FGF23 induces left ventricular hypertrophy.” J Clin Invest.
  3. Quarles, L.D. (2012). “Role of FGF23 in phosphate and vitamin D metabolism.” Curr Osteoporos Rep.
  4. NEJM – Burosumab in X-Linked Hypophosphatemia
  5. NIH – FGF23 in CKD and cardiovascular disease

Các bài báo, nghiên cứu, công bố khoa học về chủ đề fgf23:

Cloning and characterization of FGF23 as a causative factor of tumor-induced osteomalacia
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America - Tập 98 Số 11 - Trang 6500-6505 - 2001
Tumor-induced osteomalacia (TIO) is one of the paraneoplastic diseases characterized by hypophosphatemia caused by renal phosphate wasting. Because removal of responsible tumors normalizes phosphate metabolism, an unidentified humoral phosphaturic factor is believed to be responsible for this syndrome. To identify the causative factor of TIO, we obtained cDNA clones that ...... hiện toàn bộ
Targeted ablation of Fgf23 demonstrates an essential physiological role of FGF23 in phosphate and vitamin D metabolism
Journal of Clinical Investigation - Tập 113 Số 4 - Trang 561-568 - 2004
Fibroblast Growth Factor 23 (FGF23) Predicts Progression of Chronic Kidney Disease
Journal of the American Society of Nephrology : JASN - Tập 18 Số 9 - Trang 2600-2608 - 2007
Regulation of Phosphate Homeostasis by PTH, Vitamin D, and FGF23
Annual Review of Medicine - Tập 61 Số 1 - Trang 91-104 - 2010
In contrast to the regulation of calcium homeostasis, which has been extensively studied over the past several decades, relatively little is known about the regulation of phosphate homeostasis. Fibroblast growth factor 23 (FGF23) is part of a previously unrecognized hormonal bone-parathyroid-kidney axis, which is modulated by PTH, 1,25(OH)2-vitamin D (1,25(OH)... hiện toàn bộ
Regulation and Function of the FGF23/Klotho Endocrine Pathways
Physiological Reviews - Tập 92 Số 1 - Trang 131-155 - 2012
Calcium (Ca2+) and phosphate (PO43−) homeostasis are coordinated by systemic and local factors that regulate intestinal absorption, influx and efflux from bone, and kidney excretion and reabsorption of these ions through a complex hormonal network. Traditionally, the parathyroid hormone (PTH)/vitamin D axis provided the concept...... hiện toàn bộ
The FGF23–Klotho axis: endocrine regulation of phosphate homeostasis
Nature Reviews Endocrinology - Tập 5 Số 11 - Trang 611-619 - 2009
Dynamic regulation of FGF23 by Fam20C phosphorylation, GalNAc-T3 glycosylation, and furin proteolysis
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America - Tập 111 Số 15 - Trang 5520-5525 - 2014
Significance The family with sequence similarity 20, member C (Fam20C) is a secretory pathway-specific kinase that phosphorylates secreted proteins on Ser-x-Glu/pSer motifs. Mutations in human FAM20C cause a devastating childhood disorder known as Raine syndrome. Some patients with ...... hiện toàn bộ
Role of FGF23 in vitamin D and phosphate metabolism: Implications in chronic kidney disease
Experimental Cell Research - Tập 318 Số 9 - Trang 1040-1048 - 2012
FGF23 is independently associated with vascular calcification but not bone mineral density in patients at various CKD stages
Springer Science and Business Media LLC - Tập 23 Số 7 - Trang 2017-2025 - 2012
Tổng số: 215   
  • 1
  • 2
  • 3
  • 4
  • 5
  • 6
  • 10