Dolutegravir là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Dolutegravir là gì?

Dolutegravir là một thuốc kháng retrovirus (ARV) thuộc nhóm ức chế enzym integrase, được sử dụng trong điều trị nhiễm HIV-1. Tên quốc tế của hoạt chất này là Dolutegravir sodium, có ký hiệu ATC là J05AX12. Đây là một trong những thuốc nền tảng trong các phác đồ điều trị HIV hiện đại nhờ hiệu quả cao, khả năng dung nạp tốt và tỷ lệ kháng thuốc thấp. Dolutegravir được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận vào năm 2013, và được khuyến cáo sử dụng rộng rãi bởi Tổ chức Y tế Thế giới (WHO).

Dolutegravir hoạt động thông qua việc ức chế enzym integrase – enzym cần thiết cho virus HIV tích hợp vật liệu di truyền của nó vào DNA của tế bào chủ. Khi quá trình tích hợp bị chặn lại, HIV không thể nhân lên hiệu quả trong các tế bào lympho CD4. Điều này làm giảm tải lượng virus trong máu, duy trì chức năng miễn dịch và làm chậm tiến triển sang AIDS.

Dolutegravir hiện được sử dụng như thành phần chính trong nhiều dạng phối hợp thuốc điều trị HIV, bao gồm cả liệu pháp điều trị đầu tay và điều trị thay thế cho bệnh nhân thất bại với các thuốc trước đó. Việc dùng dolutegravir theo phác đồ 1 viên/ngày giúp cải thiện sự tuân thủ điều trị và giảm gánh nặng thuốc cho bệnh nhân nhiễm HIV mạn tính.

Cơ chế tác động của Dolutegravir

Dolutegravir thuộc nhóm thuốc ức chế chuyển đoạn sợi integrase (INSTI - Integrase Strand Transfer Inhibitor). Enzym integrase của virus HIV có vai trò xúc tác hai bước chính trong quá trình tích hợp DNA của virus vào bộ gen tế bào người: xử lý DNA đầu mút và chuyển đoạn sợi (strand transfer). Dolutegravir ngăn chặn bước thứ hai bằng cách gắn vào vị trí hoạt động của enzym integrase, làm gián đoạn tương tác giữa enzym và ion kim loại (Mg²⁺ hoặc Mn²⁺) cần thiết cho xúc tác.

Khi bị ức chế tại bước chuyển đoạn sợi, DNA của virus HIV không thể tích hợp vào nhiễm sắc thể của tế bào chủ, khiến virus không thể tiếp tục nhân lên và sản xuất các hạt virus mới. Tác động này xảy ra sớm và mạnh, lý giải cho hiệu quả ức chế tải lượng HIV RNA nhanh chóng của thuốc. Dolutegravir có thời gian bán thải dài (~14 giờ), cho phép sử dụng 1 lần mỗi ngày mà vẫn đạt nồng độ ổn định trong huyết tương.

Đặc tính phân tử của Dolutegravir:

Thông số	Giá trị
Công thức phân tử	$\mathrm{C_{20}H_{19}F_{2}N_{3}O_{5}}$
Trọng lượng phân tử	419.38 g/mol
Đường dùng	Uống (PO)
Sinh khả dụng	~60% (tăng khi dùng kèm thức ăn)
Thời gian đạt nồng độ đỉnh (Tmax)	2 – 3 giờ

Dạng bào chế và biệt dược

Dolutegravir thường được sản xuất ở dạng viên nén bao phim, hàm lượng 50 mg. Thuốc có thể dùng đơn độc hoặc phối hợp trong các dạng viên kết hợp liều cố định. Việc phối hợp nhiều hoạt chất trong một viên uống giúp giảm số lần dùng thuốc, hạn chế nguy cơ bỏ liều và tăng hiệu quả điều trị. Các biệt dược phổ biến có chứa dolutegravir gồm:

• Tivicay: dolutegravir đơn chất 50 mg
• Triumeq: dolutegravir 50 mg + abacavir 600 mg + lamivudine 300 mg
• Dovato: dolutegravir 50 mg + lamivudine 300 mg
• Juluca: dolutegravir 50 mg + rilpivirine 25 mg

Mỗi biệt dược được thiết kế phù hợp với từng nhóm bệnh nhân:

• Triumeq thích hợp cho bệnh nhân chưa từng điều trị ARV và không mang alen HLA-B*5701 (do abacavir).
• Dovato được dùng như phác đồ 2 thuốc đơn giản cho người mới nhiễm HIV.
• Juluca là phác đồ chuyển đổi cho bệnh nhân đã ổn định tải lượng virus dưới ngưỡng phát hiện.

Chỉ định lâm sàng

Dolutegravir được chỉ định trong điều trị nhiễm HIV-1 cho:

• Người lớn và trẻ em từ 4 tuần tuổi, nặng ít nhất 3 kg
• Bệnh nhân chưa từng điều trị kháng retrovirus (ARV-naïve)
• Bệnh nhân đã điều trị ARV nhưng thất bại với các phác đồ trước
• Phụ nữ mang thai (sau đánh giá nguy cơ-lợi ích kỹ lưỡng)

Thuốc có thể được sử dụng như một phần của phác đồ ba thuốc (thường gồm 2 thuốc NRTI + 1 INSTI) hoặc trong các phác đồ hai thuốc đối với một số đối tượng được chọn lọc. Ví dụ, dolutegravir + lamivudine là phác đồ hai thuốc hiệu quả đã được FDA chấp thuận cho người mới điều trị HIV và không có viêm gan B đồng nhiễm.

Ngoài ra, dolutegravir cũng được sử dụng trong các tình huống đặc biệt như:

• Phối hợp với raltegravir trong điều trị HIV kháng đa thuốc
• Dự phòng sau phơi nhiễm (PEP) kết hợp với tenofovir và emtricitabine

Các chỉ định cụ thể tùy thuộc vào tải lượng virus, tiền sử điều trị, các bệnh đi kèm và khả năng dung nạp thuốc.

Hiệu quả điều trị và dữ liệu lâm sàng

Dolutegravir đã được đánh giá trong nhiều thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn, cho thấy hiệu quả ức chế HIV vượt trội so với các thuốc khác thuộc nhóm NNRTI hoặc PI. Trong nghiên cứu SINGLE (NCT01646492), bệnh nhân HIV chưa điều trị trước đó được chia làm hai nhóm: một nhóm dùng dolutegravir + abacavir/lamivudine, nhóm còn lại dùng efavirenz + tenofovir/emtricitabine. Kết quả sau 48 tuần cho thấy 88% bệnh nhân nhóm dolutegravir đạt tải lượng virus < 50 copies/mL so với 81% nhóm efavirenz.

Một số ưu điểm chính của dolutegravir:

• Khởi phát tác dụng nhanh – giảm tải lượng HIV RNA đáng kể sau 2 tuần điều trị
• Hàng rào kháng thuốc cao – virus khó phát triển đột biến làm giảm hiệu quả thuốc
• Dùng liều 1 lần/ngày – thuận tiện hơn cho bệnh nhân
• Ít tương tác thuốc hơn so với nhóm PI (Protease Inhibitors)

Nghiên cứu GEMINI 1 & 2 (dolutegravir + lamivudine) cũng khẳng định rằng liệu pháp hai thuốc vẫn mang lại hiệu quả không thua kém ba thuốc ở bệnh nhân chưa từng điều trị, nếu không có đồng nhiễm HBV hoặc tải lượng HIV > 500.000 copies/mL. Dữ liệu từ các thử nghiệm này đã hỗ trợ việc đưa dolutegravir vào nhiều hướng dẫn điều trị HIV toàn cầu.

Tác dụng phụ và các cảnh báo

Dolutegravir thường được dung nạp tốt. Đa số tác dụng phụ là nhẹ đến trung bình, thoáng qua và không cần ngừng thuốc. Các phản ứng thường gặp:

• Đau đầu, mất ngủ, chóng mặt
• Buồn nôn, tiêu chảy, đầy hơi
• Tăng nhẹ creatinin huyết thanh (không ảnh hưởng chức năng thận thực sự)

Các tác dụng phụ nghiêm trọng hiếm gặp hơn gồm:

• Phản ứng mẫn cảm (hypersensitivity) – biểu hiện sốt, phát ban, tổn thương gan
• Rối loạn tâm thần – lo âu, trầm cảm, rối loạn giấc ngủ
• Tăng men gan ở người đồng nhiễm viêm gan B hoặc C

Cần theo dõi bệnh nhân có tiền sử rối loạn tâm thần khi bắt đầu dùng dolutegravir. Ngoài ra, trong những trường hợp có tăng men gan hoặc biểu hiện độc gan, cần ngưng thuốc và điều tra nguyên nhân. Người bệnh nên được hướng dẫn nhận biết dấu hiệu dị ứng nặng để xử lý sớm.

Tương tác thuốc

Dolutegravir được chuyển hóa chủ yếu qua enzym UGT1A1 (glucuronidation) và ở mức độ thấp hơn bởi CYP3A4. Một số thuốc có thể ảnh hưởng đến nồng độ dolutegravir trong máu:

Thuốc	Ảnh hưởng	Khuyến cáo
Rifampin	Cảm ứng UGT1A1 – giảm nồng độ dolutegravir	Dùng dolutegravir 50 mg x 2 lần/ngày
Antacid (Mg, Al)	Giảm hấp thu dolutegravir	Dùng cách nhau ít nhất 2 giờ
Metformin	Tăng nồng độ metformin trong máu	Giới hạn liều metformin ở mức tối đa 1000 mg/ngày
Carbamazepine, phenytoin	Cảm ứng enzym – giảm hiệu quả dolutegravir	Xem xét thay thế hoặc điều chỉnh liều

Bệnh nhân cần thông báo đầy đủ các thuốc đang sử dụng để bác sĩ đánh giá tương tác và điều chỉnh hợp lý. Các thuốc có thể ảnh hưởng sinh khả dụng nên được dùng cách xa dolutegravir ít nhất 2–6 giờ.

Sử dụng trong thai kỳ và trẻ em

Dolutegravir từng gây lo ngại do một báo cáo từ Botswana năm 2018 cho thấy tăng nguy cơ dị tật ống thần kinh khi dùng trong tam cá nguyệt đầu tiên. Tuy nhiên, các phân tích mở rộng sau đó, bao gồm từ WHO Consolidated Guidelines 2022, cho thấy tỷ lệ này thấp hơn 0.2%, không khác biệt rõ rệt so với các thuốc ARV khác.

WHO và các tổ chức y tế lớn hiện đã xác nhận dolutegravir an toàn để sử dụng trong thai kỳ, kể cả giai đoạn đầu. Việc điều trị hiệu quả cho phụ nữ mang thai giúp ngăn lây truyền HIV từ mẹ sang con. Dolutegravir còn là thuốc duy nhất trong nhóm INSTI đã được nghiên cứu và chấp thuận dùng cho trẻ em từ 4 tuần tuổi trở lên, cân nặng ≥ 3 kg.

Lưu ý khi dùng cho trẻ:

• Dạng bào chế: viên phân tán (dispersible tablet) hoặc viên nén uống
• Liều dùng theo cân nặng – điều chỉnh theo bảng chuẩn
• Theo dõi sát tác dụng phụ và tăng trưởng thể chất

Tình trạng kháng thuốc và giới hạn sử dụng

Dolutegravir có hàng rào di truyền kháng thuốc cao. Tuy nhiên, các đột biến ở gen IN (integrase) như R263K, G118R có thể làm giảm hiệu quả thuốc, đặc biệt khi dùng đơn trị hoặc trong bối cảnh không tuân thủ điều trị. Kháng thuốc thường phát triển chậm hơn so với raltegravir hay elvitegravir.

Để giảm nguy cơ kháng thuốc:

• Tuân thủ điều trị tuyệt đối – không bỏ liều
• Không sử dụng dolutegravir đơn trị trừ khi được chỉ định cụ thể
• Phối hợp với ít nhất hai thuốc ARV khác có tác dụng hỗ trợ
• Theo dõi tải lượng HIV định kỳ mỗi 3–6 tháng

Trong một số ca HIV đa kháng, dolutegravir vẫn có thể hiệu quả nếu dùng liều cao (50 mg x 2 lần/ngày) kết hợp với các thuốc còn nhạy cảm khác. Tuy nhiên, cần làm xét nghiệm kiểu gen (genotypic resistance test) trước khi lựa chọn phác đồ.

Tài liệu tham khảo

1. FDA. (2013). Tivicay (dolutegravir) prescribing information. accessdata.fda.gov
2. World Health Organization. (2022). Consolidated Guidelines on HIV Treatment. WHO Publications
3. Sax PE et al. (2014). "Dolutegravir versus efavirenz in treatment-naïve HIV patients." NEJM, 371(12), 1017–1027.
4. Venter F et al. (2019). "Dolutegravir plus lamivudine vs. dolutegravir plus tenofovir/emtricitabine in first-line therapy." Lancet.
5. ClinicalTrials.gov. NCT01646492 – SINGLE trial. Link
6. BHIVA guidelines. (2023). www.bhiva.org